家族性心肌肥大病4

辛等人（2007）研究了 23 名患有严重新生儿肥厚型心肌病的 Old Order Amish 婴儿，其中 20 名来自俄亥俄州的 Geauga 县定居点，1 名来自俄亥俄州的 Holmes 县定居点，2 名来自纽约的一个定居点。所有婴儿在出生后的前 3 周均出现充血性心力衰竭的体征和症状，超声心动图（ECG）显示为肥厚性非梗阻性心肌病；平均寿命3～4个月，除2例接受心脏移植外，均在1岁前死亡。

木村等人（1997）指出，他们在一名肥厚型心肌病患者的 MYBPC3 基因密码子 945 处发现了 2-bp 缺失，该患者也表现出 Wolff-Parkinson-White 心室预激（WPW; 194200 ）；他们还在另外 3 名没有 WPW 的 CMH 患者中检测到相同的突变。木村等人（1997）指出，尽管 'CMH with WPW' 的基因座已被定位到染色体 7q3（CMH6; 600858 ），但他们的研究结果表明超过 1 种形式的 CMH 与 WPW 综合征相关。

王等人（2013）研究了一个中国近亲家庭，其中 21 岁的先证者在他 23 岁的兄弟心脏猝死后被转诊进行心脏评估，他被诊断出患有 CMH 但由于以下原因没有提供植入式心律转复除颤器缺乏临床症状。先证者有 2 年剧烈体力活动后轻度胸痛病史，心电图出现弥漫性复极改变，T 波倒置。超声心动图显示中远端室间隔肥厚，心脏磁共振成像（CMR）显示中远端室间隔和下室壁肥厚。先证者的弟弟无症状，在心电图和超声心动图上也有类似发现，CMR 显示孤立肥厚的室间隔和心室下壁。

▼ 测绘
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运营商等（1993）发现了导致家族性肥厚型心肌病的 11 号染色体基因座的证据。在该疾病与 MYH7 基因（ 160760 ）无关的法国谱系中，他们发现与位于 11 号染色体上的几个微卫星（CA）n 重复序列有关。他们得出结论，该基因可以定位于 17-cM 区域11p13-q13。库尔曼等人（1993）报道了一例 Holt-Oram 综合征患者（ 142900 ），他在出生后的第一年就患有房间隔缺损并发展为肥厚型心肌病。在该患者中发现了 1p13 和 11q13 之间的相互易位。

柯等人（1996）报道了一个患有心尖肥厚型心肌病的中国家庭的连锁分析结果。心尖肥厚型心肌病（日本型）似乎是肥厚型心肌病的一个独特亚型。它的特点是心电图上出现巨大的负 T 波和位于心尖的左心室肥厚。作者报告说，疾病基因与微卫星标记 D11S905、D11S987 和 D11S913（已对应到 11p13-q13）之间的 theta = 0.00 的最大对数得分为 3.38。

邦纳等人（1995）得出结论，编码细胞色素 c 氧化酶亚基 XIII的 COX8 基因（ 123870 ）可能不是 CMH4 突变的位点，因为在具有染色体 11 连锁 CMH 的家族的受影响成员中，未发现缺失或插入COX8 cDNA 或 mRNA，COX8 序列未检测到异常。

辛等人（2007）对来自 3 个患有严重新生儿肥厚性心肌病的不同近亲家庭的 3 个 Old Order Amish 婴儿进行了全基因组图谱分析，并在染色体 11p11.2-p11.12 上发现了一个 4.6 Mb 的纯合子块，包括 MYBPC3 基因（ 600958 ）。

▼ 遗传
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CMH4 的遗传模式在Watkins 等人报道的家族中为常染色体显性遗传（1995）和王等人报道的家族中的常染色体隐性遗传（2013）。

▼ 分子遗传学
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无论Watkins等人（1995）和Bonne 等人（1995）证明了导致 CMH4 的 MYBPC 基因中的杂合突变（ 600958.0001 , 600958.0002 , 600958.0003 ）。观察到不完全外显。

新村等（1998）在来自 16 个 CMH 家族的先证者中发现了 MYBPC3 基因的 12 个新突变。这些突变的临床表现与肥厚型心肌病的其他遗传原因所观察到的相似，但发病年龄有显着差异。在 MYBPC3 基因突变的 50 岁以下成年人中，只有 58%（117 名患者中的 68 名）患有心脏肥大；直到 60 ，疾病外显率仍然不完整。存活率通常优于在其他肌节蛋白基因突变引起的肥厚型心肌病患者中观察到的存活率。这些家庭中大多数因心脏原因导致的死亡是突然发生的。新村等（1998）指出心脏肥大的延迟表达和有利的临床过程可能会阻碍对 MYBPC3 基因突变的遗传性质的识别。以肥厚型心肌病为特征的家庭成员可能需要在成年后进行临床筛查。

亨斯滕伯格等人（ 1993 , 1994 ）研究了一个家族性肥厚型心肌病，其中初步的单倍型分析排除了与先前确定的 14q1、1q3、11p13-q13 和 15q2 的 CMH 基因座的联系，表明存在另一个基因座，命名为 CMH5，用于治疗这种疾病。理查德等人在这个家庭中的进一步研究（1999）证明在 8 名受影响的家庭成员中，4 名在 MYH7 基因（ 160760.0033 ）中有突变，2 在 MYBPC3 基因中有突变（ 600958.0014 ），2 名对于 2 个突变是双重杂合的。双杂合子患者表现出明显的左心室肥厚，明显大于其他受累个体。

一名 28 岁的澳大利亚男性 CMH 之前曾被Ingles 等人研究过（2005）并发现 MYBPC3 基因（600958.0021和600958.0022）中的错义突变是复合杂合的，Chiu 等人（2007）还鉴定了 CALR3 基因中的杂合 R73Q 替换（ 611414 ）。先证者在 18 岁时被诊断出并且在超声心动图（ECG）上有严重的不对称间隔肥大。他的父亲和 1 个兄弟也患有 CMH，但拒绝参与这项研究。邱等人（2007）表明钙网蛋白可能参与疾病的发病机制和修饰。

Lekanne Deprez 等（2006）报道了 2 名患有严重肥厚型心肌病的无关荷兰婴儿，他们在其中鉴定出复合杂合性用于截断 MYBPC3 基因中的突变（参见，例如，600958.0023）。婴儿在 5 和 6 周龄时死亡。在每种情况下，非血缘无症状父母都是 1 个突变的杂合子携带者；心脏 MRI 发现其中 1 位父亲患有轻度肥厚型心肌病。

在 23 名患有严重新生儿肥厚型心肌病的 Old Order Amish 婴儿中，其中 20 名来自俄亥俄州的 Geauga 县定居点，Xin 等人（2007）鉴定了 MYBPC3 基因中剪接位点突变的纯合性（3330+2T-G; 600958.0020 ）。此外，一对门诺派夫妇与一名死于 CMH 的孩子的 DNA 分析显示，父母双方都是 3330+2T-C 突变的杂合子。作者计算出 Geauga 县定居点的杂合载波频率约为 10%。注意到这些先证者的父母和亲属中有许多心脏症状的报告，包括猝死，以及该突变与 3330+5G-C 突变（ 600958.0001 ）之前记录的密切相似性沃特金斯等人（1995）作为杂合子携带者中 CMH 的原因，Xin 等人（2007）建议 3330+2T-G 突变的杂合子也可能有 CMH 的风险。

在 250 名不相关的 CMH 患者中，Frank-Hansen 等人（2008）使用 SSCP 分析和 MYBPC3 基因的序列确认来确定 3 个 MYBPC3 微外显子侧翼的内含子变异是否会导致疾病。功能研究和分离分析表明，他们确定的 7 个突变中有 4 个与 CMH 相关（参见，例如，600958.0016和600958.0017）：所有 4 个突变都导致过早终止密码子，表明单倍剂量不足是此类突变的致病机制。在 1 个家族中，还鉴定了 MYBPC3 基因中的第二个突变（V1125M；600958.0018）。在 192 名白人对照的 DNA 样本中没有发现任何突变。

瓦尔德米勒等人（2003）在 2 个 CMH 家族中MYBPC3 基因（ 600958.0019 ）的内含子 32 中发现了一个 25 bp 的缺失，其中 1 个也已知在 MYH7 基因（ 160760 ）中携带突变。作者表示，与疾病的关系“并非毫无疑问”，并暗示缺失可能代表一种修饰多态性，可能会增强导致疾病的突变表型。丹达帕尼等人（2009）分析了印度肥厚型、扩张型和限制型心肌病患者 MYBPC3 基因中 25 bp 的缺失，发现与家族性心肌病和心力衰竭风险增加有关（总比值比，6.99；p = 4 x 10（-11）））。对来自 2 个杂合个体的心内膜心肌活检的 RNA 和蛋白质的分析揭示了 2 个转录结构，一个正常的转录和一个突变的等位基因，跳过了相关的外显子，但在组织样本中未检测到改变的蛋白质。由于突变蛋白的异常掺入，新生大鼠心肌细胞中突变体和野生型蛋白的表达表明肌节结构的高度混乱和弥散模式。作者得出结论，25 bp MYBPC3 缺失与心力衰竭风险终生增加有关。丹达帕尼等人（2009）测试了 63 个世界人口样本，包括来自 26 个国家的 2,085 个人，是否存在 25 bp 缺失，他们确定了来自巴基斯坦、斯里兰卡、印度尼西亚和马来西亚的样本杂合缺失，但在其他样本中没有。单倍型分析确定，常见的 25 bp 缺失可能发生在大约 33,000 年前的印度次大陆。

埃勒曼等人（2008）筛选了 87 名肥厚型心肌病患者和 71 名 CMD 患者的 MYBPC3 基因，并在 16 名（18.4%）的 CMH 患者和 2 名（2.8%）的 CMD 患者中鉴定了杂合突变。然而，在第一个 CMD 家族中，另外 3 名 MYBPC3 错义突变的携带者没有一定的病理学发现，作者指出，在指示患者中，不能排除高血压心脏病作为其 CMD 表型的原因。在第二个 CMD 家族中，2 个最老的剪接位点突变携带者显示 CMD，而 4 个年轻的突变携带者显示 CMH；作者表示，这 2 名老年患者很可能患有晚期 CMH，并进展为 CMD 表型。筛选队列中 5 个额外的心肌病相关基因（MYH7、160760 ; TNNT2, 191045 ; TNNI3, 191044 ; ACTC1, 102540 ; 和 TPM1, 191010 ）显示没有进一步的突变。在来自 12 个家庭和 6 名散发患者的总共 45 名受影响的个体中，23 名（51%）遭受了不良事件，例如进展为严重心力衰竭、短暂性脑缺血发作、中风或猝死。

Tajsharghi 等（2010）报道了一名患有致命性心肌病和骨骼肌病的女婴，她是 MYBPC3 基因（R943X; 600958.0023 ）无义突变的纯合子。2 个月大时的骨骼肌活检显示明显的肌病变化，有许多小纤维，这些小纤维均表达慢/β-心脏肌球蛋白重链蛋白（MYH7; 160760 ）。电子显微镜显示肌节紊乱，小纤维中粗丝部分耗竭；免疫组化染色显示异常小纤维中存在心脏MYBPC。RT-PCR 和测序证明了骨骼肌转录物中的 R943X 突变。Tajsharghi 等（2010）注意到心脏 MYBPC 在骨骼肌中通常不表达，并指出心脏 MYBPC 异位表达的原因仍然未知。R943X 突变先前曾在 2 名患有致命肥厚型心肌病的荷兰婴儿中与其他截断 MYBPC3 突变的复合杂合性中报道过（Lekanne Deprez 等，2006）；该报告中没有提到骨骼肌病。

Wang 等人在一名 21 岁的中国血缘男子患有肥厚型心肌病（2013）筛选了 26 个 CMH 相关基因并确定了 MYBPC3 基因中的纯合错义突变（G490V; 600958.0029）。他受影响的弟弟也是该突变的纯合子。其他 6 个亲属，包括他们未受影响的父母，是该突变的杂合子。杂合子携带者均未出现CMH的任何典型临床表现，包括年龄最大的2名62岁和71岁的携带者，且无心电图异常或超声心动图左心室肥厚。3 个杂合个体的 CMR 未显示结构异常或心脏纤维化。未携带突变的家庭成员的心电图（ECG）和超声心动图均正常，但外祖父有 20 多年未控制的高血压病史，超声心动图显示向心性肥大，无异常 T 或 Q 波或心律失常。心电图。

▼ 基因型/表型相关性
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卡洛尔等人（2015）筛查了 97 名意大利 CMH 先证者的 MYBPC3 基因突变，并在 39 名（39.8%）中发现了 16 种不同的突变；在 MYBPC3 突变携带者中，没有人在 MYH7、TNNI3 或 TNNT2 基因中有额外的突变。相同的 2-bp 缺失（ 600958.0030）在 19 名先证者中检测到；单倍型分析揭示了一个共享的 1.29-Mb 单倍型，表明这些家族中有一个共同的创始人，这些家族都来自意大利东北部的威尼托地区。总体而言，疾病外显率不完整（64.4%），与年龄相关，男性高于女性（85% 对 48%；p = 0.009）。与没有 MYBPC3 突变或其他 MYBPC3 突变的患者相比，携带创始人突变的先证者表现出非持续性室性心动过速和植入式心律转复除颤器放置的患病率显着更高。与没有 MYBPC3 突变的先证者相比，携带创始人突变的先证者在 40 岁后因心源性猝死（SCD）或流产 SCD 导致的生存率降低也更常见。卡洛尔等人（2015）注意到 48 名受影响的创始人突变携带者的总体年死亡率为 2%，高于先前在 MYBPC3 携带者和 CMH 患者一般人群中描述的死亡率。

▼ 动物模型
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默尔斯等人（2005）发现与对照猫相比，患有肥厚性心肌病的缅因猫的心肌中 Mybpc3 蛋白减少（P 小于 0.001）。在受影响的猫中，作者在猫的 Mybpc3 基因的外显子 3 中发现了 GC 颠换，导致 C0 和 C1 结构域之间的接头区域中的 ala31-to-pro（A31P）取代。预计该突变会改变蛋白质构象并导致肌节解体。受影响的猫有一些表型变异，从轻度影响到严重肥大。有些猫出现充血性心力衰竭，有些则突然死亡。

波尔曼等人（2007）发现来自 6 周龄 Mybpc3-null 小鼠的心肌细胞表现出轻度肥大，在 30 周龄时变得更加明显。孤立的 Mybpc3-null 肌细胞显示明显较低的舒张肌节长度而舒张 Ca（2+）没有变化。这种减少的肌节长度被肌节蛋白-肌球蛋白 ATP 酶的抑制部分消除，表明在舒张期残留肌节蛋白-肌球蛋白相互作用。Mybpc3-null 肌细胞开始在较低的 Ca（2+）浓度下收缩，并且在 Mybpc3-null 细胞中肌节缩短和 Ca（2+）瞬变均延长。孤立的 Mybpc3-null 左心房表现出对外部 Ca（2+）的敏感性显着增加，并且与野生型相比，在低微摩尔 Ca（2+）浓度下继续发展抽搐力。波尔曼等人（2007）得出的结论是 MYBPC3 在低 Ca（2+）浓度和短肌节长度下抑制肌球蛋白-肌节蛋白相互作用，以允许在舒张期完全放松。