家族性心肌肥大病3

通过连锁分析，Thierfelder 等人（1993）确定了一种对应到染色体 15q2 的家族性肥厚型心肌病。这被命名为 CMH3，CMH1（ 192600 ）是 14 号染色体上的基因座，CMH2（ 115195 ）是 1 号染色体上的基因座。至少还有一种家族性 CMH 形式被认为存在，因为有些家族与任何在这 3 个位置中。尽管心脏肌节蛋白基因（ACTC; 102540 ）对应到 15q，但根据与 CMH3 临床表型的重组，它被排除在候选基因之外（Thierfelder 等，1993）。

施利夫等人（1993）将鼠 α-原肌球蛋白（TPM1; 191010 ）基因定位到与人类 15 号染色体同线的区域。由于 α-原肌球蛋白是肌肉细丝的重要组成部分，它成为 CMH3 的候选基因。

▼ 分子遗传学
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在 2 个肥厚型心肌病家族的受影响成员中，Thierfelder 等人将其定位到染色体 15q2（1994）筛选了候选基因 TPM1 并分别鉴定了 2 个错义突变 E180G（ 191010.0001 ）和 D175N（ 191010.0002 ）的杂合性。

沃特金斯等人（1995）得出结论，TPM1 基因的突变是 CMH 的罕见原因，约占病例的 3%。这些突变，如导致 CMH2（ 115195 ）的心肌肌钙蛋白 T 基因（TNNT2; 191045 ）中的突变，其特征是相对轻微，有时是亚临床肥大，但猝死的发生率很高。因此，基因检测在这一群体中可能尤为重要。

在一个有多名成员患有肥厚型心肌病的大型西班牙裔美国家庭中，Karibe 等人（2001）在与疾病分离的 TPM1 基因（V95A; 191010.0003 ）中发现了杂合错义突变。作者指出，这种突变与相同程度的轻度左心室肥厚有关，这与某些在 MYH7 中具有特定突变的 CMH1 家族相同（160760.0010、160760.0012、160760.0001 ））。根据异常超声心动图估计外显率为 53%；然而，2 名超声心动图和心电图正常的突变携带者在研究时才 30 多岁。ECG 无法准确评估外显率，因为 6 名年龄较大的突变阴性家庭成员有轻微的 T 波变化。该家族的累积存活率在 40 年时为 73% +/- 10%，在 60 年时为 32% +/- 13%。

Caleshu 等人在一名 36 岁的意大利人心肌病患者中，经胸超声心动图与限制性表型（RCM）一致（2011）对 8 个已知心肌病相关基因的外显子和外显子-内含子边界进行测序，并确定 TPM1 基因中错义突变（N279H）的纯合性。患者的心导管检查模式与限制性表型一致，尽管不存在倾斜平台（“平方根征”）。她的表亲父母都是突变的杂合子。她患病的 75 岁父亲在 42 岁时被诊断出患有肥厚型心肌病，并且有心力衰竭病史，但目前没有症状。他最近的超声心动图显示中度不对称肥大、轻度肺动脉高压、轻度左心室收缩功能障碍和中度双心房扩大，提示慢性限制性生理。

▼ 动物模型
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Muthuchamy 等人（1999）生成了 CMH3 的转基因小鼠模型。他们采用定点诱变将密码子 175 处的野生型鼠 GAC 序列转化为 AAC，从而将错义突变 asp175 引入 asn（ 191010.0002）。S1 核酸酶作图和蛋白质印迹分析表明突变体 α-原肌球蛋白 mRNA 和蛋白质增加，内源性 mRNA 和蛋白质随之减少。体内研究表明左心室收缩功能显着受损，乳头肌纤维的体外分析显示收缩功能下降。转基因心脏组织的组织学检查显示斑片状心室肌细胞紊乱和肥大。这种轻度和斑片状表型与 asp175-to-asn 突变患者的临床特征一致（ Coviello et al., 1997 ）。