家族性心肌肥大病2

沃特金斯等人(1993)报道了一个分离肥厚型心肌病的北欧血统大家族(AU 家族)。根据病历、尸检或系谱中的位置,11 名已故家庭成员被认为受到影响。42 名幸存的一级亲属中有 14 人受到影响,其中 10 人有症状(所有 10 人呼吸困难,5 人胸痛,4 人晕厥)。所有 14 名受影响成员的心电图和二维超声心动图结果均异常。最大左心室壁厚度为 1.3 至 3.0 厘米;2 名受影响的个体接受了室间隔肌切除术。来自 1 个在 15 岁时突然死亡的个体的尸检标本显示左心室肥厚和肌细胞紊乱。

▼ 测绘
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通过在一个大家族(AU 家族)中进行的与 β 心肌肌球蛋白重链-β 基因无关的家族性肥厚性心肌病的连锁研究( 160760 ),Watkins 等人(1993)证明疾病基因座位于 1q3;最大多点 lod 得分为 8.47。该基因座被命名为 CMH2,CMH1( 192600 ) 是第 14 号染色体上的基因座,CMH3( 115196 ) 是第 15 号染色体上的基因座。至少存在 1 个其他确定家族性肥厚性肌病的基因座,因为一些家族与这些基因座上的标记无关3条染色体。三种肌节收缩蛋白——肌钙蛋白 I( 191042 )、原肌球蛋白( 191030 ) 和肌节蛋白( 102610))--位于 1 号染色体上的一个区域,使它们成为强大的候选基因。

▼ 分子遗传学
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在 3 个与染色体 1q 相关的家族性肥厚性心肌病无关的家族中,包括最初由Watkins 等人报道的家族(1993) , Thierfelder 等人(1994)在 TNNT2 基因中鉴定了 3 个不同的杂合突变(分别为191045.0001 - 191045.0003)。

沃特金斯等人(1995)在患有 CMH 的 2 个家族的受影响成员中鉴定了 TNNT2 基因中的 2 个杂合突变(分别为191045.0004和191045.0005)。

在 46 个不相关的日本 CMH 家族中的 6 个中,Anan 等人(1998)在 TNNT2 基因( 191045.0005 ) 中发现了相同的 F110I 突变,Watkins 等人先前已发现该突变(1995)。单倍型分析支持 2 个家族的创始人效应,而其他家族则具有孤立的突变;作者认为 F110I 可能代表一个突变热点。存在相当大的家族间和家族内表型变异性,仅在 2 个无关家族中存在顶端肥大。与其他报道的 TNNT2 突变相比,F110I 似乎显示出良好的预后,

在分离常染色体显性遗传心肌病的 3 代家族中,先证者具有限制性表型(RCM3;612422),亲属具有限制性、肥厚性和/或扩张型(CDM1D;601494)心肌病的临床特征,Menon 等人(2008)对 9 个肌节基因进行了靶向连锁分析,并确定了 TNNT2 基因( 191045.0001 ) 中I79N 突变的杂合性,之前由Thierfelder 等人报道(1994)在一个患有肥厚性心肌病的家庭中。该突变与疾病表型分离,未在未受影响的个体中发现。尽管形态各异,但所有受影响的家庭成员都表现出限制性生理。在这个家庭的受影响成员中,房性快速性心律失常的发生率很高,但没有明显的室性心律失常或猝死。