HR 上游开放解读码组

HRURF 基因编码的肽对下游 HR 赖氨酸脱甲基酶和核受体辅助抑制基因（HR; 602302 ）的 mRNA 的翻译产生抑制调节作用，该基因是小鼠“无毛”基因的人类同源物（ Wen et al., 2009）。

▼ 克隆与表达
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根据与 HR 外显子 1 基因组区域比对的 EST 和 A375 和 HeLa 细胞系中产生的 RT-PCR 片段的序列分析，Wen 等人（2009）将小鼠“无毛”基因（HR; 602302 ）基因的人类同源物的 5-prime UTR 扩展到 691 个核苷酸。他们在 HR 5-prime UTR 中确定了 4 个上游 ORF，他们将它们命名为 U1HR、U2HR、U3HR 和 U4HR（从 5-prime 到 3-prime）。对所有可用哺乳动物序列的多重比对分析表明，最近（U1HR）、最长（U2HR）和最短（U4HR）的 ORF 在序列和大小上都是保守的。作者指出，U2HR 指定了一个高度保守的 34 个氨基酸的肽，其中 31 个在当时已知的所有 15 个哺乳动物序列中是不变的。

▼ 基因功能
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Wen 等人使用荧光素酶报告基因和 GFP 表达构建体（2009）证明 U2HR 编码一种活性肽，该肽负调节主要 HR 生理 ORF 的蛋白质翻译。作者还证明了 U1HR 作为 HR 的刺激性翻译控制元件。

▼ 测绘
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HRURF 基因位于染色体 8p21.3，HR 基因翻译起始密码子上游 321 个碱基对处（ Wen et al., 2009 ）。

▼ 分子遗传学
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在一个大汉族家庭的受影响成员中，玛丽乌娜少毛症（MUHH）对应到染色体 8p21（HYPT4; 146550 ），Wen 等人（2009）鉴定了 HRURF 基因（2T-C; 619257.0001 ）中起始密码子突变的杂合性，他们将其鉴定为 HR 基因（ 602302 ）的 5-prime UTR 中的 ORF，并命名为 U2HR。在未受影响的家庭成员或 617 名无关的汉族对照中未发现该突变。在确诊为 MUHH 的另外 18 个家庭的受影响成员中，他们在 U2HR 中发现了 12 个以上的杂合突变（参见，例如，619257.0002 - 619257.0004），包括起始丢失、终止密码子延迟以及无义和错义突变。功能分析表明，这些类别的突变都导致主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。文等人（2009）得出的结论是，HR 蛋白水平的微调对于控制头发生长很重要。

在来自 4 代土耳其血统的受影响个体中，眉毛、睫毛和体毛稀疏，但头皮毛发相对正常，Mansur 等人（2010）鉴定了相同的杂合起始密码子突变（ 619257.0001 ），与Wen 等人在 3 个 Marie Unna 少毛症家族中发现的相同（2009）。

在Unna（1925）描述的具有 Marie Unna 少毛症的原始家庭成员的曾孙女中，Redler 等人（2011）对 U2HR 进行了测序，并确定了涉及与疾病分离的翻译起始密码子（3G-A; 619257.0005 ）的错义突变的杂合性。

▼ 动物模型
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贝克等人（2009）描述了通过 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变衍生的“毛发贫乏”小鼠，在杂合状态下显示稀疏和短头发，在纯合状态下显示完全秃顶。杂合子小鼠的毛囊经历正常循环并且看起来是正常的，虽然比野生型小鼠小，而纯合子小鼠的毛囊在出生后第 21 天变成囊肿样结构。触须的数量和长度以剂量依赖性方式减少，如下所示突变等位基因的数量增加。位置候选基因分析在毛发贫乏小鼠的 Hr 基因（ 602302 ）的非编码外显子 2 中发现了 403T-A 颠换。贝克等人（2009）注意到延伸到第三个外显子的 Hr 基因的 5-prime UTR 在哺乳动物中显示出高度的同源性，其中存在 4 个假定的上游 ORF（uORF）。403T-A 的替换可能导致第二个 uORF 的起始密码子从 ATG 变为 AAG，从而导致 uORF 的废除。此外，Baek 等人（2009）在“近裸”小鼠的 Hr 基因中发现了 402A-G 转变，这是一种自发产生的突变体。还预测该突变会导致去除第二个 uORF。这两种突变对应于Wen 等人在 Marie Unna 遗传性少毛症患者中上游 ORF2 中鉴定的突变（2009）（参见，例如，619257.0001）。

在 MUHH 的“贫乏”小鼠模型中，Kim 等人（2010）表明 403T-A 突变通过翻译去阻遏导致 Hr 过表达，进而降低 Sfrp2（ 604157 ）的表达，Sfrp2是 Wnt 信号通路的抑制剂。他们得出结论，通过 Wnt 信号通路的异常上调，HR 功能获得也会导致脱发，如 HR 功能丧失所见。

▼ 等位基因变体（ 5 精选示例）：
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.0001 庸人自扰 4
HRURF, 2T-C
根据 HR 基因（ 602302 ）翻译起始位点的编号，该突变被称为 -320T-C（Kim 等，2010）。

在患有少毛症 4（HYPT4; 146550 ），也称为 Marie Unna 遗传性少毛症-1（MUHH1）的汉族大家庭的受影响成员中，Wen 等人（2009）鉴定了 HRURF 基因起始密码子中 c.2T-C 转换的杂合性，他们将其鉴定为 HR 基因的 5-prime UTR 中的 ORF，并命名为 U2HR。在Lefevre 等人先前报道的患有 MUHH 的美国家庭的受影响成员中也发现了该突变（2000）和Cichon 等人先前报道的 MUHH 的比利时家庭（2000），但未在任何未受影响的家庭成员或 617 个无关的汉族对照中发现。功能分析表明，该突变导致主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。

在 4 代土耳其血统的 8 名受影响成员中，眉毛和体毛稀疏，但头皮毛发相对正常，Mansur 等人（2010）在 U2HR 基因的起始密码子中发现了相同的杂合 c.2T-C 突变，导致了met1 到 thr（M1T）的替换，Wen 等人在 3 个患有 Marie Unna 少毛症的家庭中发现了这一点.（2009）。

在白种人 MUHH 家族中，首先由Sreekumar 等人描述（2000） , Kim 等人（2010）在 U2HR 中发现了相同的 c.2T-C 转换，他们根据 HR 基因的翻译位点将其称为 -320T-C，如Wen 等人（2009）在一个中国家庭中发现。

.0002 白痴 4
HRURF, GLN3TER
在Sreekumar 等人先前报道的患有 Marie Unna 少毛症（HYPT4; 146550 ）的英国家庭的受影响成员中（2000），文等（2009）确定了 HRURF 基因中 c.7C-T 转换的杂合性，他们将其称为 U2HR。在未受影响的家庭成员或 617 个不相关的汉族对照中未发现该突变，该突变导致高度保守残基的 gln3-to-ter（Q3X）取代。功能分析表明，该突变导致主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。

.0003 白痴 4
HRURF, PRO25ALA
在 Marie Unna 少毛症（HYPT4; 146550 ）的 3 个家庭的受影响成员中，包括Sreekumar 等人先前报道的一个意大利家庭和一个荷兰家庭（2000），以及Cichon 等人先前报道的一个英国家庭（2000），文等（2009）确定了 HRURF 基因中 c.73C-G 颠换的杂合性，他们将其称为 U2HR。在未受影响的家庭成员或 617 个不相关的汉族对照中未发现该突变，该突变导致 pro25-to-ala（P25A）在高度保守的残基处被取代。功能分析表明，该突变导致主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。

.0004 白痴 4
HRURF, TER35TRP
在 2 个 Marie Unna 少毛症（HYPT4; 146550 ）中国家庭的受影响成员中，Scheper 等人先前报道了其中 1 个（2007） , Wen et al.（2009）确定了 HRURF 基因中 c.104A-G 转换的杂合性，他们将其称为 U2HR。该突变导致 ter35 到 trp（X35W）替换，预计会导致框内 U2HR-HR 融合 ORF（Ter35Trpext1163Ter），在未受影响的家庭成员或 617 个无关的汉族对照中未发现。功能分析表明，该突变导致具有更高分子量的主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。

.0005 纨绔子弟 4
HRURF, 3G-A
在Unna（1925）描述的具有 Marie Unna 少毛症（HYPT4; 146550 ）的原始家庭成员的曾孙女中，Redler 等人（2011）确定了 HRURF 基因（U2HR）中 c.3G-A 转换的杂合性，导致了met1-to-ile（M1I）取代。在 2 个未受影响的女儿或一个未受影响的孙子中未发现该突变。