伴有共济失调和迟发性视神经萎缩的神经变性

伴有共济失调和迟发性视神经萎缩（NDAXOA）的神经退行性疾病是一种常染色体显性遗传疾病，其表现有所不同。大多数受影响的个体在成年中期出现缓慢进展的小脑和步态共济失调、视神经萎缩和肌病或肌痛。一些患者可能有神经系统特征的童年病史，包括眼外运动受限。其他特征可能包括心肌病、精神障碍和外周感觉障碍（Taylor 等人，1996 年和Courage 等人，2017年的总结）。

▼ 临床特点
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泰勒等人（1996）报告了 2 个成年姐妹，年龄分别为 56 岁和 62 ，她们在 40 多岁的时候出现进行性神经功能衰退，包括失衡、共济失调、眩晕、头痛、视力障碍、四肢无力和感觉迟钝。体格检查显示视神经萎缩和眼外运动受限。一位姐妹的脑成像正常，另一位姐妹的脑干和小脑出现萎缩性改变。肌肉活检在形态学上正常，但总线粒体复合物 II 以及 SDH 活性显示约 50% 的孤立减少。患者血小板线粒体的免疫印迹分析显示，与对照相比，可溶性部分中 70-kD Fp 亚基增加了 6.5 倍，表明存在代偿性反应和异常蛋白质的合成。培养的患者细胞没有复杂的 II 缺陷，作者推测这是由于生长培养基中核黄素含量高；然而，用核黄素治疗患者并没有导致生化或临床改善。

勇气等（2017）报告了一个家庭，其中一位父亲和他的 2 个孩子患有孤立的复杂 II 缺陷，并具有多种表现。先证者是一名 60 岁的男性，自幼就有神经系统症状，当时他表现出笨拙、单眼眼球震颤、脚抽筋和语言障碍。15 岁时，他的眼部麻痹、锥体征和共济失调恶化。他还被发现患有心脏肥大和心肌病。47 岁时，心肌活检显示线粒体增多；此时他也被诊断出患有视神经萎缩。心脏和神经系统异常是进行性的。该患者还因自杀未遂而反复出现抑郁症。脑成像正常。先证者受影响的儿子是一名 30 岁的男子，在儿童早期被诊断出患有心肌病。作为一个成年人，他出现了稳定的心肌病并发展为进行性视神经萎缩。先证者的另一个孩子因与血清乳酸和甲基戊二酸尿症增加相关的心功能不全，在 7 个月大时死亡；心肌的死后检查显示异常的线粒体积累。来自所有患者的成纤维细胞显示出孤立的复合物 II 缺陷，约为正常值的 50%。作者强调了家庭内的变异性，从婴儿期到成年后期都会出现各种症状。来自所有患者的成纤维细胞显示出孤立的复合物 II 缺陷，约为正常值的 50%。作者强调了家庭内的变异性，从婴儿期到成年后期都会出现各种症状。来自所有患者的成纤维细胞显示出孤立的复合物 II 缺陷，约为正常值的 50%。作者强调了家庭内的变异性，从婴儿期到成年后期都会出现各种症状。

▼ 遗传
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Taylor 等人报道的家庭中 NDAXOA 的遗传模式（1996）和Courage 等人（2017）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 名患有 NDAXOA 的成年姐妹中，最初由Taylor 等人报道（1996） , Birch-Machin 等（2000）在 SDHA 基因（R451C; 600857.0011 ）中发现了杂合错义突变。通过直接测序发现的突变在未受影响的姐妹或 80 个对照样本中未发现。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与对照相比，几乎没有线粒体复合物 II 或 SDH 活性；膜上的蛋白质表达降低。证据表明该突变干扰了 FAD 辅因子的关联。患者的成肌细胞显示出 SDHA 免疫反应蛋白的正常膜含量，但复合物 II 和 SDH 活性是正常值的 50%。

在患有 NDAXOA 的 2 代家庭的 3 名受影响成员中，Courage 等人（2017）在 SDHA 基因中发现了一个杂合的 R451C 突变。分子模型预测该突变会干扰琥珀酸结合，导致琥珀酸脱氢酶活性丧失。未对该变体进行功能研究，但患者细胞显示复合物 II 活性降低了约 50%。该家族的患者还患有心肌病，其中包括一名在 7 个月大时死亡的婴儿。