脊柱骨骺发育不良、感觉神经性听力损失、智力发育障碍和 LEBER 先天性黑蒙

SHILCA 的特征是早发性视网膜变性，伴有感音神经性听力损失、身材矮小、椎骨异常和骨骺发育不良，以及运动和智力发育迟缓。脑部 MRI 已观察到胼胝体和小脑的髓鞘形成延迟、白质脑病和发育不全（Bedoni 等，2020）。

▼ 临床特点
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贝多尼等人（2020）报道了一个分别为 14 岁和 12 岁的意大利兄弟姐妹，他们出现了发育迟缓、视力丧失和共济失调。由于眼球震颤和缺乏视觉追踪，在生命的最初几个月中会发现视力下降。到童年后期，最佳矫正视力仅为光感，检查显示斜视、视盘苍白、视网膜血管衰减、视网膜色素上皮（RPE）营养不良和黄斑缺损，诊断为 Leber 先天性黑蒙（LCA）制作。视网膜电图（ERG）显示低于噪音水平的暗视和明视反应。两位同胞都有双侧听力障碍并使用声学假肢。此外，他们表现出运动延迟，12 个月时孤立坐立，3 至 4 岁时行走；弟弟也是低渗的，步态失调。两者的脑部 MRI 均显示髓鞘形成减少和白质脑病。同胞均身材矮小，骨骼检查显示脊柱侧弯、双凹椎体和小的不规则骨骺改变。作者还研究了一个无血缘关系的 15 岁男孩，该男孩由来自意大利南部的近亲父母所生，他在出生后的第一年被诊断出患有 LCA 和外斜视以及发育迟缓。他在 5 岁时发现感音神经性听力损失，并佩戴了声学假肢。13 岁时的评估显示生长缺陷、脊椎骨骺发育不良和严重的认知障碍。脑部 MRI 显示髓鞘形成性白质脑病以及大脑和小脑萎缩。15 岁时，他逐渐丧失运动技能，归因于脊髓型颈椎病，由于枕骨大孔的口径减小和齿状突的存在导致寰枕不稳定，最终导致弛缓性四肢瘫痪。所有 3 名患者共有的面部畸形包括具有深鼻梁的轻度粗糙面部。

阿巴德-莫拉莱斯等人（2021）研究了一个 2 岁的西班牙女孩，她在 5 个月大时出现发育迟缓、颈轴肌张力减退、身材矮小伴骨骼发育不良、全身运动障碍和眼球运动不规则且无法注视。脑部 MRI 显示严重的髓鞘形成不足和脑萎缩的迹象，包括严重的胼胝体发育不全。2 岁时的检查显示身材矮小、轴性肌张力减退伴共济失调、脊椎骨骺发育不良伴严重骨化延迟。她的面部轻度粗糙，鼻梁较深，轻度感音神经性听力损失。MRI 证实髓鞘形成性白质脑病，伴有进行性脑和小脑萎缩。6 个月大时的眼科检查显示视力追踪不佳，伴有眼球震颤和内斜视，视盘轻度苍白，视网膜血管明显衰减，和广泛的 RPE 萎缩，以及眼底检查中的黄斑区萎缩。ERG 显示低于噪音水平的暗视觉和明视觉反应。2年后随访，视力仅为光感，视网膜受累显示进展，双侧黄斑区萎缩面积增加。先证者出生于卵子捐赠程序，并且有一个未受影响的双胞胎兄弟。

▼ 遗传
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Bedoni等人报告的家庭中SHILCA的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘
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通过在意大利兄弟姐妹和一个与 SHILCA 无关的意大利男孩中进行自体基因组映射，Bedoni 等人（2020）在 1 号染色体上发现了一个 4.76-Mb 的纯合区域（chr1:6,947,973-11,708,736, GRCh37），这对所有 3 名受影响的儿童都是共同的。作者指出，这两个家族的单倍型是相同的，这表明存在一个遥远的共同祖先。

▼ 分子遗传学
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在来自 2 个患有 SHILCA 的家庭的 3 名意大利儿童中，Bedoni 等人（2020）确定了 7.4-kb 重复的纯合性，涉及 NMNAT1 基因的最后 2 个外显子（ 608700.0010 ），跨越内含子 3 的开始到 3-prime UTR 的中间（chr1:10,036,359,727,043）。他们未受影响的父母对重复是杂合的。西班牙 76 名 LCA 或早发性视网膜营养不良患者队列中重复的 PCR 筛查确定了一名 6 岁的 LCA 男孩，他是重复和 NMNAT1 中 E257K 突变的复合杂合子（ 608700.0002 ）。

在患有 SHILCA 综合征的 2 岁女孩中，Abad-Morales 等人（2021）确定了 NMNAT1 基因内含子 4 中 7.4-kb 重复和剪接突变（c.439+5G-T）的复合杂合性。她的保加利亚血统父亲是剪接突变的杂合子。由于孩子是通过卵子捐赠程序出生的，因此无法从她的生母那里获得 DNA。