肾病综合征，24 型

肾病综合征 24 型（NPHS24）是一种常染色体隐性肾病，其特征是在儿童早期出现蛋白尿和低蛋白血症，尽管已有报道称其发病时间为 20 岁。其他特征包括水肿和高脂血症。该疾病缓慢进展，大多数患者最终发展为终末期肾病。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）（Schneider 等人的总结，2020 年）。

有关肾病综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 NPHS1（ 256300 ）。

▼ 临床特点
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施耐德等人（2020）报告了 4 名无关的男性肾病综合征患者。临床细节有限，但 3 名患者在 2 至 8 岁之间出现蛋白尿，而第 4 名患者在 15 岁时发病。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化和足细胞足突消失。用类固醇治疗无效。3 名患者在 4 至 33 岁之间进展为终末期肾病；第四个病人是在 5 岁时新确诊的。家庭是阿拉伯和土耳其后裔；3人是近亲。

▼ 遗传
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Schneider 等人报道的家族中 NPHS24 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 4 名与 NPHS24 无关的男性患者中，Schneider 等人（2020）鉴定了 DAAM2 基因中的纯合或复合杂合突变（ 606627.0001 - 606627.0005 ）。通过全外显子组测序发现的突变在gnomAD数据库中不存在或以杂合状态以低频率存在。有4个错义突变和1个无义突变；突变分布在整个基因中。人类足细胞系中突变的过度表达表明所有错义变异都会损害丝状伪足的形成。相比之下，单个无义突变（R445X; 606627.0004）能够形成类似于野生型的丝状伪足。由错义变异引起的丝状伪足缺陷可以通过解除福明自抑制来挽救。在培养的足细胞中敲低 DAAM2 导致足细胞迁移减少，这无法被错义变异体挽救。然而，这种缺陷可以通过 R445X 的过度表达来挽救。作者得出结论，DAAM2 N 端部分的过度表达，或 C 端自身抑制域的缺失，会导致细胞迁移速度加快。因此，携带无义突变的患者具有较晚发病的较轻的表型。2 种错义变异（R335Q、606627.0003和 S1027L、606627.0005）的详细体外研究）根据编码 DAD 和 DID 结构域的 N 端或 C 端区域中突变的位置，对 DAAM2 的肌节蛋白成核、肌节蛋白组装和自动调节功能显示出不同的影响。此外，这些变体在挽救 daam2-null 非洲爪蟾的肾小球发育缺陷方面具有不同的功效。作者得出结论，这些突变会导致功能丧失，导致足细胞肌节蛋白失调，最终导致肾病综合征。

▼ 动物模型
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施耐德等人（2020）发现热带非洲爪蟾中 daam2 基因的敲低导致与 F-肌节蛋白分布改变相关的异常肾小球发育。