具有面部畸形和可变癫痫发作的神经发育障碍

具有畸形面部和可变癫痫发作的神经发育障碍（NEDDFAS） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童早期明显的整体发育迟缓。患者的智力发育轻度受损，通常伴有言语迟缓或行为异常。有些人可能有癫痫发作。大多数具有非特异性畸形面部特征。其他发现可能包括脑成像异常、轻度骨骼缺陷和肾脏异常，尽管肾脏异常可能无关（Shao 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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乌梅尔等人（2020 年）报道了一位患有神经发育障碍的兄弟姐妹，他们是由沙特阿拉伯近亲父母所生。患者年龄分别为 14 岁和 11 ，在儿童早期就出现全面发育迟缓，主要表现为言语迟缓。他们后来因睡眠不佳而出现焦虑，并出现重复的刻板动作和抽搐，例如眨眼、眼球震颤和点头。他们都上过特殊学校，但在数学和记忆力方面表现出缺陷。智商分别测量为 69 和 76。一名同胞在 3.5 岁时出现过孤立的热性惊厥。他们有正常的生长参数，但有细微的畸形特征，包括三角脸、前额隆起、脊柱侧凸、牙齿拥挤和轻度多毛症。脑成像正常。

邵等人（2021）报告了来自 7 个无关的中东血统近亲家庭的 13 名患有 NEDDFAS 的患者。这些患者是通过 GeneMatcher 程序从各个中心确定的。12 名患者的年龄在 5 至 27 岁之间；剩下的病人3个月大。所有人都出现了智力发育受损的整体发育迟缓，并且经常出现社交技能差的异常行为。六名患者有不同类型的癫痫发作。大多数患者的脑成像异常，但有不同的发现，如胼胝体薄、小脑扁桃体异位、Chiari I 畸形、髓鞘形成延迟、脑室扩大和灰质异位。4 名患者出现胎儿羊水过多，其中 2 名患有婴儿多尿。4 人有髓质性肾钙质沉着症，3 人有肾囊肿，2 人有肾积水，一名 22 岁的男子被发现患有需要肾移植的终末期肾病。在大约一半的患者中观察到的更多可变特征包括发育不良、肘外翻、疝气和蛛形纲动物。畸形的面部特征很常见，但没有明显的模式。其中包括长脸、尖下巴和卷发。神经系统症状似乎是静止的或非进行性的。

▼ 遗传
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Umair 等人报告的家庭中 NEDDFAS 的遗传模式（2020）和邵等人（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 个同胞中，由近亲阿拉伯父母出生，与 NEDDFAS、Umair 等人一起出生（2020）在 EMC10 基因（ 614545.0001 ） 中发现了纯合剪接位点突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。与对照相比，患者细胞的 RT-PCR 分析显示 EMC10 mRNA 水平降低。

在来自中东血统的 7 个无关近亲家庭的 12 名 NEDDFAS 患者中，Shao 等人（2021）鉴定了 EMA10 基因中的纯合移码突变（ 614545.0002）。该突变是在各个中心通过全外显子组或全基因组测序发现的，经 Sanger 测序证实，并与家族中的疾病隔离。它在公共数据库中不以纯合状态存在。单倍型分析在家族中鉴定出 2 个不同的单倍型，表明突变发生在一个热点；缺失位于容易发生 DNA 复制错误的同聚重复序列内。对来自某些患者的细胞的研究表明 EMC10 表达降低但并非不存在，这表明突变导致蛋白质不稳定。该突变导致推定的长度为 103 个氨基酸的截断蛋白，预计会消除与核心 EMC 蛋白相互作用的 C 端区域。邵等人（2021）得出的结论是，该突变导致 EMC10 功能丧失，这可能对各种细胞类型的跨膜蛋白动力学产生不利影响。

▼ 动物模型
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邵等人（2021）指出，Emc10-null 小鼠表现出神经系统和行为异常，包括异常的发声、步态、活动和焦虑相关的行为举止以及认知过程的缺陷，例如记忆和学习。