ALZAHRANI-KUWAHARA 综合征

Alzahrani-Kuwahara 综合征（ALKUS）是一种常染色体隐性神经发育综合征，其特征是整体发育迟缓，智力功能严重受损，言语能力差或无言语。患者整体发育不良，面部特征畸形。更多可变的发现包括早发性白内障、肌张力减退、先天性心脏缺陷、下肢痉挛和尿道下裂（Alzahrani 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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阿尔扎拉尼等人（2020）报告了来自 3 个无血缘关系的阿拉伯家庭（家庭 1-3）的 7 名患有类似神经发育障碍的患者。6 名患者年龄从 23 个月到 28 岁不等，第 7 名患者是受累胎儿。所有人都患有智力发育受损和言语不佳或缺失的全球性发育迟缓。2 位同胞的智商分数分别为 45 和 66。一些老年患者有行为异常，包括自闭症和多动症。其他可变特征包括张力减退、步态不稳、肢体张力亢进、下肢痉挛和皮肤色素沉着过度。患者整体发育不良，常有身材矮小、小头畸形，面部畸形，如远距、斜视、低位后旋耳、大耳、球鼻、突出的鼻唇沟、鼻梁凹陷，睑裂上斜，人中长，嘴唇厚，小颌骨。三名患者有先天性心脏异常，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 上斜的睑裂、长人中、厚唇和小颌。三名患者有先天性心脏异常，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 上斜的睑裂、长人中、厚唇和小颌。三名患者有先天性心脏异常，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 厚嘴唇和小颌骨。三名患者有先天性心脏异常，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 厚嘴唇和小颌骨。三名患者有先天性心脏异常，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 包括间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 包括间隔缺损、卵圆孔未闭和大动脉位置异常。对 2 名患者进行的脑成像显示非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 表现为非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 表现为非特异性脑萎缩或白质异常。家庭 3 中的两个兄弟患有尿道下裂和早发性白内障。另一个家庭（家庭 4）的两个同胞，由阿曼血缘父母所生，具有相似的特征，包括发育严重延迟、生长不良、小头畸形、面部畸形和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 畸形的面部特征和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G; 畸形的面部特征和白内障。一个有下肢锥体征，另一个有先天性心脏缺陷。这 2 名同胞还患有感音神经性听力损失和色素性视网膜病变，与基因证实的亚瑟综合征（USH1G;606943）。

▼ 遗传
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Alzahrani 等人报告的家庭中 ALKUS 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 4 个不相关的中东近亲家族的 8 名 ALKUS 患者中，Alzahrani 等人（2020）鉴定了 SMG8 基因中的纯合突变（参见，例如，613175.0001 - 613175.0003）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。有2个移码、1个无义和1个错义突变；它们发生在整个基因中。来自 3 名患者的淋巴母细胞样细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，UPF1（ 601430 ）磷酸化轻度但显着增加。这一发现与 SMG8 是 SMG1 的负调节因子一致（ 607032）激酶活性。患者细胞的 RNA-seq 分析显示出基因上调的普遍趋势，这可能是 NMD 受损造成的。然而，没有证据表明过早终止密码子诱导的 NMD 损伤。作者得出结论，这些突变导致 SMG8 缺陷，导致转录失调。