出血性疾病，血小板型，24

血小板型出血障碍 24（BDPLT24）是一种常染色体显性遗传的先天性巨血小板减少症，与血小板分布不均相关。这是一种血小板生成障碍。受影响的个体可能没有出血倾向或仅轻度增加出血倾向。体外研究显示轻度血小板功能异常（Kunishima 等人，2011 年和Nurden 等人，2011 年的总结）。

有关 Glanzmann 血栓衰弱样与巨血小板减少症的遗传异质性的讨论，请参见187800。

▼ 临床特点
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格瓦特等人（2008）报道了一个家庭，其中 5 个人患有巨血小板减少症。血小板GPIIb（ 607759 ）/IIIa表达正常，受累个体均无出血异常；先证者的缺陷是一个偶然的发现。

格雷塞尔等人（2009）报告了 2 个不相关的意大利家庭，常染色体显性遗传 BDPLT24。临床特征包括终生出血倾向，尤其是粘膜出血和巨血小板减少症。患者血小板显示 GPIIb/IIIa 复合物的表达降低。功能研究显示了几种异常情况，包括血小板对生理激动剂的聚集受损，而不是瑞斯托霉素，正常的凝块收缩，刺激后纤维蛋白原结合和活化 GPIIb/IIIa 的表达减少，血小板与固定纤维蛋白原的正常粘附但血小板扩散减少，以及酪氨酸磷酸化降低，表示有缺陷的外进信号。其中 10 人有轻度出血倾向，如鼻出血和紫癜，与巨血小板减少症和血小板异位症有关。实验室研究表明，生理激动剂可降低血小板聚集。对患者血小板的研究表明 GPIIb/IIIa 复合物的表达降低，并且有自发部分激活的证据，包括 PAC-1 结合增加和纤维蛋白原结合潜力增加。在用激动剂 ADP 治疗后，与对照相比，患者血小板没有显示出显着增加的纤维蛋白原结合潜力，这表明它们在存在此类信号的情况下无法完全激活。

贾约等人（2010）报道了一名西班牙妇女，终生有皮肤黏膜出血倾向，伴有中度血小板减少症和血小板分布不均。功能研究表明，血小板对生理激动剂的凝集减少，纤维蛋白原的扩散受损。没有类似疾病的家族史。

小林等人（2013）报道了一个 4 代日本亲属，其中 10 个人有轻微的出血倾向，如鼻出血和紫癜，与巨血小板减少症和血小板异常症相关。实验室研究表明，生理激动剂可降低血小板聚集。对患者血小板的研究表明 GPIIb/IIIa 复合物的表达降低，并且有自发部分激活的证据，包括 PAC-1 结合增加和纤维蛋白原结合潜力增加。在用激动剂 ADP 治疗后，与对照相比，患者血小板没有显示出显着增加的纤维蛋白原结合潜力，这表明它们在存在此类信号的情况下无法完全激活。

▼ 遗传
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Ghevaert 等人报道的家族中格兰兹曼血栓衰弱样伴巨血小板减少症的遗传模式（2008） , Gresele 等人（2009）和Kobayashi 等人（2013）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在常染色体显性 BDPLT24 家族的 5 名成员中，Ghevaert 等人表现为巨血小板减少症（2008）鉴定了 ITGB3 基因中的杂合突变（D723H; 173470.0018 ）。分子模型表明，该突变改变了静电表面电位，导致 ITGB3 中的 D723 和 ITGA2B 基因中的残基 R995 之间的保守盐桥被破坏（ 607759）。体外功能表达分析表明突变蛋白具有组成型活性。与野生型相比，转染突变的细胞表现出与 PAC-1 抗体的自发和特异性结合增加，在静态条件下与血管性血友病因子（VWF）的粘附增加，以及在剪切应力下与纤维蛋白原的结合增加，所有这些都与功能获得一致. 在存在纤维蛋白原的情况下，突变蛋白还导致在 CHO 细胞和患者巨核细胞中形成大的血小板样突起。研究结果表明，突变受体的组成性部分激活导致血小板在形成过程中的大小不正确，导致血小板更新增加导致血小板减少。

在具有常染色体显性 BDPLT24 的 2 个无关意大利家庭的受影响成员中，Gresele 等人（2009）在 ITGB3 基因（ 173470.0019 ）中发现了一个杂合剪接位点突变。单倍型分析表明了创始人效应。体外研究表明有缺陷的 GPIIb/IIIa 信号传导。患者血小板裂解物中同时存在正常和突变 ITGB3 等位基因表明功能丧失假设具有显性负效应。

在一名患有出血性疾病、血小板减少症、血小板分布不均和血小板聚集减少的西班牙妇女中，Jayo 等人（2010）在 ITGB3 基因（L718P; 173470.0020 ）中发现了一个从头杂合突变。

小林等人（2013）在患有 BDPLT24 的 4 代日本家族的受影响成员的 ITGB3 基因中发现了杂合 L718P 突变。在 CHO 细胞中，该突变通过下调 RhoA（ 165390 ）活性促进血小板样突起的产生。研究结果表明，这种突变通过获得功能导致血小板减少症。