CIMDAG综合征

CIMDAG 综合征是一种多系统疾病，其特征是精神运动发育严重受损和婴儿早期明显的血液学异常。受影响的个体整体发育不良，小头畸形、智力发育受损、言语不良或缺失、眼神接触不良和运动问题，如无法行走、肌张力减退和痉挛。脑成像通常显示大脑和小脑萎缩、胼胝体变薄和髓鞘形成延迟。相关的血液学异常是可变的，但大多与先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）一致（Rodger 等人的总结，2020 年和Seu 等人，2020 年）。

▼ 临床特点
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罗杰等人（2020）报告了 6 名无关的白人患者，年龄从 2 岁到 29 岁不等，他们患有神经发育障碍，他们将其命名为 CIMDAG（小脑发育不全、白内障、智力发育受损、先天性小头畸形、肌张力障碍、红细胞生成障碍性贫血和生长迟缓）。患者是通过 GeneMatcher 数据库或其他与诊断基因检测相关的存储库确定的。两名患者分别在 26 个月和 29 岁时死亡。患者有严重的整体发育迟缓，伴有严重的智力障碍、言语不佳或缺失、眼神接触和注视受限以及无法行走。其他运动异常包括张力减退、痉挛、共济失调、辨距障碍、肌张力障碍和舞蹈病。他们有喂养困难，整体生长不良和小头畸形（低至 -6.8 SD）；一些患者接受管饲。4 名患者患有先天性白内障，3 名患有视网膜营养不良，2 名患有感音神经性耳聋。三名患者出现癫痫发作。更多可变特征包括肝脾肿大、睡眠障碍、脊柱侧弯、髋关节发育不良和足部畸形。畸形的面部特征包括长睑裂、长而光滑的人中、宽眉毛、大耳朵、长椭圆形脸、下颌后缩、张开的嘴巴、突出的舌头和牙龈肥大。三名患者有血液学异常，包括先天性红细胞生成障碍性贫血。脑成像显示胼胝体薄，小脑或桥脑小脑发育不全，脑萎缩；1 例患者有多小脑回。更多可变特征包括肝脾肿大、睡眠障碍、脊柱侧弯、髋关节发育不良和足部畸形。畸形的面部特征包括长睑裂、长而光滑的人中、宽眉毛、大耳朵、长椭圆形脸、下颌后缩、张开的嘴巴、突出的舌头和牙龈肥大。三名患者有血液学异常，包括先天性红细胞生成障碍性贫血。脑成像显示胼胝体薄，小脑或桥脑小脑发育不全，脑萎缩；1 例患者有多小脑回。更多可变特征包括肝脾肿大、睡眠障碍、脊柱侧弯、髋关节发育不良和足部畸形。畸形的面部特征包括长睑裂、长而光滑的人中、宽眉毛、大耳朵、长椭圆形脸、下颌后缩、张开的嘴巴、突出的舌头和牙龈肥大。三名患者有血液学异常，包括先天性红细胞生成障碍性贫血。脑成像显示胼胝体薄，小脑或桥脑小脑发育不全，脑萎缩；1 例患者有多小脑回。三名患者有血液学异常，包括先天性红细胞生成障碍性贫血。脑成像显示胼胝体薄，小脑或桥脑小脑发育不全，脑萎缩；1 例患者有多小脑回。三名患者有血液学异常，包括先天性红细胞生成障碍性贫血。脑成像显示胼胝体薄，小脑或桥脑小脑发育不全，脑萎缩；1 例患者有多小脑回。

苏等人（2020）报告了 3 名与 CIMDAG 无关的儿童，他们通过北美先天性红细胞生成障碍性贫血登记处确定。分别在 1 岁和 2 岁、6 岁和 5 岁的患者中，实验室分析和骨髓研究显示大红细胞性溶血性贫血伴网织红细胞增多症、双核红细胞和加速的铁超负荷，与无效的红细胞生成一致。两名患者均依赖输血。此外，两名患者都有严重的整体发育迟缓，整体发育不良、小头畸形、轴性肌张力减退、四肢肌张力亢进、肌张力障碍、皮质失明（患者 1）和白内障（患者 2）。其中一人患有癫痫症。脑成像显示髓鞘形成延迟、脑室周围白质减少、全脑容量减少、胼胝体变薄和桥脑小脑萎缩。患者 3 是一名 3 岁女孩，由近亲阿拉伯父母所生，与患者 1 和患者 2 相比，血液学表型较轻，贫血需要的输血更少。她的实验室研究和骨髓分析表明红细胞生成无效。与前 2 名患者相似，她有严重的整体发育迟缓，伴有轴性肌张力减退和四肢肌张力亢进。脑成像显示髓鞘形成延迟、心室扩大和胼胝体薄。在这个孩子中注意到巨头畸形。她有严重的整体发育迟缓，伴有轴性肌张力减退和四肢肌张力亢进。脑成像显示髓鞘形成延迟、心室扩大和胼胝体薄。在这个孩子中注意到巨头畸形。她有严重的整体发育迟缓，伴有轴性肌张力减退和四肢肌张力亢进。脑成像显示髓鞘形成延迟、心室扩大和胼胝体薄。在这个孩子中注意到巨头畸形。

卢纳蒂等人（2021）报告了一名患有 CIMDAG 的 3 岁男孩。他出生时出现溶血性贫血，需要输血。实验室研究显示血清铁蛋白（见134790）和网织红细胞增加。骨髓造影显示成红细胞增生，仅有少数红细胞生成异常的特征。他有整体发育迟缓，伴有轴性肌张力减退、外周痉挛、舞蹈张力障碍运动、面部运动障碍、小头畸形和无眼球追踪。其他特征包括提示 Leber 先天性黑蒙的早发性白内障和视网膜功能障碍。脑成像显示脑萎缩、薄发育不良胼胝体、基底节萎缩、脑干和小脑发育不全。

▼ 遗传
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Rodger 等人在 CIMDAG 患者中发现的 VPS4A 基因杂合突变（2020）从头发生。

Seu 等人报道的两名 CIMDAG 患者（2020）有新的杂合 VPS4A 突变。第三名患者由近亲父母所生，具有纯合 VPS4A 变异；后一家族的分离模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 6 名与 CIMDAG 无关的患者中，Rodger 等人（2020）在 VPS4A 基因中发现了从头杂合错义突变（ 609982.0001 - 609982.0003）。通过全外显子组或全基因组三重测序发现的突变不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。所有受影响的 ATPase 结构域中的高度保守残基；5 个突变发生在 R284 残基处，表明存在突变热点。患者成纤维细胞显示正常的 VPS4A 蛋白水平。HeLa 细胞中突变的表达导致液泡内体结构的发展。患者的成纤维细胞显示出类似但不太严重的异常，并且人类神经元中 VPS4A 的缺失也有类似的影响。作者得出结论，突变对 VPS4A 六聚体功能产生显性负效应。虽然核心 ESCRT-III 复合物在内体的定位没有受到显着影响，但非典型蛋白 IST1（ 616434 ）的异常积累）在内体膜上，表明内体动力学改变。对患者成纤维细胞的详细分析显示核被膜形态异常，以及由于核被膜破裂导致的 DNA 损伤增加。还有一些纤毛形成异常的证据，表明 VPS4A 参与了多种不同的细胞过程。作者假设 CIMDAG 的多效性临床表现反映了 VPS4A 的多种细胞功能。

在 2 名与 CIMDAG 无关的患者（患者 1 和 2）中，Seu 等人（2020）在 VPS4A 基因（ 609982.0001 , 609982.0004 ）中发现了从头杂合错义突变。此外，Seu 等人（2020）在一名 3 岁女孩（患者 3）的 VPS4A 基因（A28V；609982.0005）中发现了纯合错义突变，该女孩由阿拉伯血缘父母出生，患有 CIMDAG。她的父母是突变的杂合子，没有受到影响。来自所有 3 名患者的外周血红细胞均显示 CD71 异常表达（TFRC; 190010），转铁蛋白受体，表明网织红细胞的成熟受损，并表明 CD71 的内体分选和转移有缺陷。然而，纯合突变患者的血液系统疾病没有在杂合突变患者中观察到的那么严重。苏等人（2020）建议 VPS4A 的组织特异性表达可以解释该综合征的神经系统和红系谱系表现的优势。

卢纳蒂等人（2021）报道了一名患有 CIMDAG 的男孩与新的杂合 R284W 突变相关（ 609982.0001 ）。没有进行功能研究。