常染色体隐性免疫缺陷 14B

常染色体隐性原发性免疫缺陷 14B（IMD14B）的特征是在儿童早期反复感染。大多数患者有呼吸道感染，但有些患者可能会发展为炎症性肠病或骨髓炎。实验室研究倾向于显示低丙种球蛋白血症和 B 细胞水平降低。虽然 NK 细胞和 T 细胞数量正常，但可能有证据表明免疫介导的细胞毒性受损和 T 细胞功能缺陷（Sogkas 等人，2018 年和Cohen 等人，2019 年的总结）。

▼ 临床特点
------
索卡斯等人（2018）报道了 2 个兄弟，父母是巴基斯坦近亲，患有 IMD14B。哥哥在 2 岁时出现与低丙种球蛋白血症相关的复发性窦肺感染。后来他患上了慢性腹泻并伴有胃肠道炎症，并在 13 岁时死于败血症。他的弟弟在 2 个月大时出现骨髓炎。8 岁时，他患有炎症性结肠炎，诊断为克罗恩病，12 岁时，他出现反复呼吸道感染。两名患者的实验室研究显示低丙种球蛋白血症伴 B 细胞计数减少。T 细胞和 NK 细胞计数正常，但 NK 细胞功能下降，细胞毒性免疫受损。

科恩等人（2019）报道了一个男孩，其父母是巴基斯坦血缘亲属，患有 IMD14B。他在儿童早期就耐受疫苗接种，直到 6 岁时出现与结肠炎和多关节关节炎相关的慢性腹泻时，他的身体状况都很好。他后来发展出炎症性肠病的特征。实验室研究显示白细胞增多、中性粒细胞增多、单核细胞增多和血小板增多。血清 IgG 和 IgA 降低。尽管 T 细胞增殖反应正常，但响应于患者 T 细胞上的抗 CD3 交联的钙通量降低。该患者在 14 岁时死于严重的肺炎和败血症。家族史揭示了一个同样受影响的兄弟，他在 6 个月大时死于败血症。

▼ 遗传
------
Sogkas 等人报道的家族中 IMD14B 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
------
在 2 个兄弟中，出生于巴基斯坦近亲，IMD14B，Sogkas 等人（2018）鉴定了 PIK3CD 基因中的纯合移码突变（ 602839.0006 ）。通过靶向下一代测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。患者 T 细胞在用抗 CD3 抗体刺激后显示 AKT（ 164730 ）磷酸化受损，表明 PIK3CD 功能丧失。

在一个男孩中，出生于巴基斯坦近亲父母，患有 IMD14B，Cohen 等人（2019）鉴定了 PIK3CD 基因中的纯合移码突变（ 602839.0007）。通过全外显子组测序发现的突变预计会破坏催化域中的 ATP 结合位点。在 1000 Genomes Project、ExAC 或 Exome Sequencing Project 数据库中未发现该突变。转染突变的 HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，表达了截短的蛋白质，但缺乏激酶活性，与功能丧失一致。与对照组相比，患者 T 细胞在 CD3 刺激后显示钙通量降低，表明细胞免疫受损。Sogkas 等人都注意到PIK3CD 基因中的显性功能获得性突变可导致 IMD14A（2018）和Cohen 等人（2019）得出的结论是，正确的免疫功能需要精确调节 PIK3CD 活性。