Mahvash 病

Mahvash 病（MVAH）是一种常染色体隐性遗传病，由胰高血糖素受体失活突变引起，导致胰腺 α 细胞增生、无胰高血糖素瘤综合征的高胰高血糖素血症和偶尔的低血糖症。该疾病可能导致胰高血糖素瘤和/或原始神经外胚层肿瘤（PNET）。

▼ 临床特点
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余等人（2008）报道了一名 60 岁的女性，她因右上腹痛和慢性便秘就诊。腹部CT扫描显示胰头肿块，细针穿刺显示肿块为胰岛细胞瘤。MRI显示胰腺弥漫性扩大。实验室检测显示血浆胰高血糖素升高和胰多肽升高。胰腺肿块的病理检查显示它含有增生的胰岛和成巢细胞增多症。大多数胰岛细胞对胰高血糖素呈阳性但对胰岛素呈阴性。

在对 6 名报告的 Mahvash 病患者的回顾中，Lucas 等人（2013）指出，直到中年才开始发展总 PNET。肿瘤切除后 2 至 9 年内肿瘤复发不明显。然而，因为在切除的胰腺中看到多个微腺瘤，Lucas 等人（2013）得出的结论是，由于未切除的胰腺中可能残留腺瘤，肿瘤复发率可能很高。患者在肿瘤切除前后均有严重的高血糖素血症。

西波斯等人（2015）报告了 3 名年龄在 25 至 58 岁之间的 Mahvash 病患者。3 例患者均患有胰腺大肿瘤、增生性胰岛和微肿瘤。接受测试的 2 名患者具有外周胰高血糖素水平。两名患者就诊时出现腹痛，一名患者出现疲劳、腹泻和体重减轻。

更大等（2016）报道了一名 51 岁的男性，他出现了慢性上腹痛。腹部CT显示胰头增大，有异质性肿块。他被发现患有高胰高血糖素血症、高氨基酸血症（尤其是丙氨酸）和胰腺 α 细胞增生。

吉尔德等人（2018）报道了一名 47 岁的男性，他出现了不依赖甲状旁腺激素的高钙血症和腹痛。腹部 CT 显示扩大的胰腺中有多个钙化灶。他被发现血清胰高血糖素水平升高，胰腺次全切除术显示 α 细胞增生和淋巴结转移瘤。胰腺切除术后高钙血症最初有所改善，并且在给予奥曲肽或狄诺塞麦后也有所改善。在口服葡萄糖耐量试验中，精氨酸、瓜氨酸、胱氨酸和甘氨酸在基线时升高，并在葡萄糖负荷后 120 分钟保持升高。

李等人（2018）报告了一名 7 岁女孩，她在 1 个月大的重复新生儿筛查中发现精氨酸升高。2 个月大时的测试证实精氨酸升高，还显示谷氨酰胺和丙氨酸升高，氨水正常。她被推定诊断为精氨酸酶缺乏症，并接受低蛋白饮食和苯丁酸治疗，这导致氨基酸正常化。精氨酸酶活性和基因测序正常，但当停止使用苯丁酸和低蛋白饮食时，高氨基酸血症复发。CSF氨基酸正常，脑MRI和MRS正常。她还患有高胆固醇血症，低密度脂蛋白水平升高。她有厌食和间歇性呕吐病史，并放置了 G 管，但她的生长曲线在 4 至 7 岁时保持平坦。

▼ 遗传
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周等人（2009）在Yu 等人报告的患者中证实了 Mahvash 病的常染色体隐性遗传（2008）。

▼ 分子遗传学
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一名 65 岁的波斯妇女患有 Mahvash 病，之前Yu 等人报道了她（2008） , Zhou et al.（2009）鉴定了 GCGR 基因中的纯合突变（P86S; 138033.0002 ）。该突变是通过 GCGR 基因的直接测序鉴定的。

在 3 名 Mahvash 病患者中，Sipos 等人（2015）鉴定了 GCGR 基因中的纯合或复合杂合突变（ 138033.0003 - 138033.0006 ）。一名患者（患者 3）有 2 个纯合突变。通过 Sanger 测序和 GCGR 基因的焦磷酸测序鉴定突变。

更大等（2016）在一名患有 Mahvash 病的 51 岁男性的 GCGR 基因（ 138033.0007 ）中发现了纯合剪接位点突变。对源自患者的肝膜制剂以及用突变 cDNA 瞬时转染的 COS-7 细胞的评估表明，该突变导致胰高血糖素结合和 cAMP 产生的丧失。

在一名患有 Mahvash 病的 47 岁男性中，Gild 等人（2018）鉴定了 GCGR 基因中的纯合错义突变（D63N; 138033.0008 ）。该突变通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序证实。没有进行功能研究。

李等人（2018）在一名患有 Mahvash 病的 7 岁女孩的 GCGR 基因（ 138033.0009 ）中发现了纯合 3-bp 缺失。通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序证实的突变在父母中以杂合状态存在。用缺失 Phe320 的突变 GCGR 转染的 HEK293 细胞不产生响应胰高血糖素的 cAMP。

▼ 病机
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更大等（2016）假设在 Mahvash 综合征的发病机制中肝脏和胰腺之间存在反馈回路，其中升高的胰高血糖素增加肝脏中的氨基酸周转，导致高氨基酸血症，而升高的氨基酸水平增加胰高血糖素分泌，导致 α 细胞增生。

▼ 临床管理
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在一篇综述中，Yu（2018）对 Mahvash 病的监测提出了以下建议。如果在儿童时期作出诊断，或在成年后作出诊断后尽快进行腹部 CT 或 MRI 扫描，应在成年早期开始，并每隔 2 至 3 年继续进行。应每年进行胰高血糖素测试以评估 α 细胞质量并检测总 PNET 的复发。应监测小于 1 至 2 cm 的 PNET，大于 2 cm 的 PNET 应手术切除。

▼ 基因型/表型相关性
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从对 Mahvash 病的文献综述中，Yu（2018）指出，具有双等位基因突变导致 GCGR 翻译过早终止且没有 GCGR 活性的患者似乎比双等位基因突变导致残留活性的患者在更年轻的时候被诊断出来。

▼ 动物模型
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余等人（2011）研究了 2 到 12 个月大的 Gcgr 缺失小鼠的胰腺。在 2 个月大时，胰腺具有正常的胰岛细胞形态，但胰岛主要由 α 细胞组成。在 5 至 7 个月大时，胰腺中可见发育不良的胰岛。在 10 至 12 个月大时，所有胰腺均可见微小 PNET，部分胰腺可见肉眼 PNET，非肿瘤区域出现大量发育不良胰岛。大多数 PNET 是胰高血糖素瘤，但有些没有功能。肝脏转移不常见，仅见于粟粒状。余等人（2011）发现在胰腺内分泌细胞中几乎检测不到细胞凋亡，而新生可能是观察到的 α 细胞增生的主要机制。Gcgr-null 小鼠在 3 个月大后体重没有显着增加，皮下和内脏脂肪很少。

为了了解 GLP1（参见138030）类似物为何会导致胰腺增殖和发育不良，Yu 等人（2014）检查了 Gcgr 缺失小鼠的胰腺外分泌增殖。与 2 至 3 个月大的野生型和杂合子小鼠相比，Gcgr 缺失小鼠的外分泌胰腺增殖高 2 倍。在 12 个月大时，所有 3 种小鼠基因型的增殖都降低到相似的水平。无论基因型或年龄如何，细胞凋亡都很罕见。在老年 Gcgr 缺失小鼠（平均 18.7 个月）中观察到外分泌胰腺增生，但没有发育不良，导致Yu 等人（2014）得出的结论是，GLP1 给药所见的外分泌胰腺增生和发育不良可能部分但不完全是由于胰高血糖素分泌的抑制。

林等人（2020）使用 CRISPR/Cas9 基因编辑生成了 Gcgr 基因中具有纯合 V369M 突变的小鼠，这相当于人类 V368M 突变（ 138033.0006 ）。与野生型小鼠相比，突变小鼠具有高胰高血糖素血症、α 细胞增生、胰腺增大和肝脏重量增加。与对照相比，来自突变小鼠的肝细胞膜具有降低的胰高血糖素结合和降低的 cAMP 产生。与野生型相比，突变小鼠的空腹血糖水平较低，葡萄糖耐量提高，肥胖减少。于（2020）评论说，这种突变小鼠是研究轻度 Mahvash 病的合适模型，并且在高龄时进一步表征胰腺形态和组织学对于了解疾病的进展很重要。