肌张力障碍 30

肌张力障碍 30（DYT30）是一种常染色体显性遗传神经系统疾病，其特征是在生命的最初几十年出现症状。患者表现为口颌、颈、延髓或上肢肌张力障碍，通常缓慢进展为全身性肌张力障碍。一些患者可能无法行走。一部分患者也可能有神经认知障碍，包括轻度智力障碍或精神症状（Steel 等人的总结，2020 年）。

在对明显肌张力障碍疾病发病机制的综述中，Monfrini 等人（2021）将 DYT30 归类为一组称为“HOPS 相关神经系统疾病”（HOPSANDs）的神经系统疾病，这些疾病是由编码自噬/内溶酶体系统各种成分的基因突变引起的，包括 VPS16。

▼ 临床特点
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钢铁等（2020）报告了来自 14 个不相关的欧洲血统家族的 19 名 DYT30 患者。这些患者是通过国际合作和 GeneMatcher 计划确定的。这些患者的年龄范围为 17 至 69 ，在中位年龄为 12 岁（范围为 3 至 50 岁）时出现进行性早发性肌张力障碍。初始特征包括口下颌、延髓、颈椎和上肢受累，包括言语困难、发声困难和写字痉挛。大多数患者出现全身性肌张力障碍，但只有少数（16%）失去孤立行走能力。大约三分之一的患者有轻度至中度智力障碍和/或精神症状，包括情绪障碍、冲动、强迫症和创伤后应激障碍。对 4 名患者进行的脑成像显示全身性脑萎缩、小尾状核和壳核，基底节和中脑的 T2 加权信号异常。还有一些铁沉积的证据。

波特等人（2021）报道了一名 42 岁的德国男子患有 DYT30。他在 16 岁时患上了右侧作家抽筋，并逐渐累及舌头、咽部、颈部和躯干，并伴有肌阵挛性抽搐。他对深部脑刺激反应良好。腿没有受到影响。他没有认知受累，除了轻度非特异性神经胶质增生外，大脑成像没有什么特别之处。

李等人（2021）报道了一名 28 岁的中国女性，患有早发性多灶性肌张力障碍。她在 11 岁时出现斜颈，但在 8 岁时有腿部颤抖病史。肌张力障碍是进行性的，她有口面部运动障碍、延髓肌张力障碍和腿部肌张力障碍。存在发音困难和吞咽困难。躯干没有受到影响，她也没有神经精神症状。

常染色体隐性遗传

蔡等人（2016）报道了一个大型多代中国家庭，其中 5 个人在 11 至 14 岁之间发病。4 名患者出现全身性肌张力障碍，1 名患者仍为局灶性肌张力障碍。4 名全身性肌张力障碍患者累及口咽区、四肢和躯干。1 例患者的脑成像正常。

▼ 临床管理
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钢铁等（2020）和Pott 等人（2021）报告了一些 DYT30 患者对深部脑刺激的良好反应。

▼ 遗传
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Steel 等人报道的家庭中 DYT30 的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 14 个无关家庭的 19 名 DYT30 患者中，Steel 等人（2020）鉴定了 VPS16 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如，608550.0001 - 608550.0004）。通过外显子组测序发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在，除了 1（R635X）发现一次（248,918 个等位基因中的 1 个）。有 4 个移码、3 个无义和 3 个剪接位点突变；1 名患者发生了包含 VPS16 基因的从头微缺失。4 个突变是从有症状的父母遗传的，4 个是从无症状的父母遗传的，符合不完全外显率。其余患者的遗传模式未知。没有进行变体的功能研究，但预测所有变体都会导致单倍体不足。来自 2 名无关患者的成纤维细胞的电子显微镜研究显示空泡簇增加，其中一些含有颗粒或层状包涵体，表明溶酶体功能障碍。

在一名患有 DYT30 的 42 岁德国男性中，Pott 等人（2021）在 VPS16 基因（ 608550.0005 ）中发现了杂合移码突变。该突变是通过直接 Sanger 测序发现的；没有进行变体的功能研究。

在 DYT30 的 28 岁中国女性中，Li 等人（2021）在 VPS16 基因（Arg643fsTer）中发现了杂合移码突变。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的变异是从她未受影响的父亲那里遗传的，表明外显不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

常染色体隐性肌张力障碍 30

在 DYT30 常染色体隐性遗传的多代近亲中国家庭的 5 名成员中，Cai 等人（2016）在 VPS16 基因（N52K; 608550.0006 ）中发现了纯合错义突变。该突变是通过纯合子映射和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的，与家族中的疾病隔离。没有对患者细胞进行研究，但使用 CRISPR-Cas9 技术产生的携带 N52K 突变的小鼠表明，与对照组相比，该突变导致运动功能逐渐受损。突变小鼠血液中的突变 VPS16 蛋白水平也有所降低。