羧酸酯酶 1

哺乳动物肝脏羧酸酯酶（CESs; EC 3.1.1.1 ）水解各种异生物质和具有酯、硫酯或酰胺键的内源性底物，被认为主要在药物代谢和有害化学物质的解毒中发挥作用（ Satoh, 1987 ）。CES1 还负责水解巨噬细胞泡沫细胞中储存的胆固醇酯并释放游离胆固醇以用于高密度脂蛋白介导的胆固醇流出（Ghosh 和 Natarajan，2001 年）。

▼ 克隆与表达
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谜语等（1991）基于兔和大鼠肝脏 CES 的已知氨基酸序列，使用合成的寡脱氧核糖核苷酸克隆了编码人肝脏羧酸酯酶的 cDNA。柴田等人（1993）分离出编码人肝羧酸酯酶及其相应基因 CES1 的 cDNA。推导出的 567 个氨基酸的蛋白质包含推定的 18 个氨基酸的信号肽和特征性的 C 端内质网保留信号（HXEL）。

凯特曼等人（1989）通过纯化酶的动力学分析提供了来自人类肝脏的 2 个 CES 的证据（参见 CES2, 605278）。

在哺乳动物细胞中，游离胆固醇的水平是通过控制从头合成、受体介导的胆固醇摄取以及游离胆固醇与长链脂肪酸的酯化来调节的。胆固醇酯化由酰基辅酶 A 催化：胆固醇酰基转移酶（ACAT2；601311），一种优先使用油酰辅酶 A 和胆固醇作为底物的微粒体酶。贝克尔等人（1994）从猪肝中纯化了一种具有 ACAT 活性的酶，并确定它与猪肝羧酸酯酶相同。这些作者发现同源人类基因与人类肝脏羧酸酯酶相同，但与 SOAT1（ 102642），一种编码另一种具有 ACAT 活性的人类酶的基因。预测的 561 个氨基酸 ACAT/羧酸酯酶蛋白包含前导序列、假定的跨膜域、内质网保留信号和丝氨酸酯酶的共有活性位点序列。Northern印迹分析表明1.8-kb ACAT/羧酸酯酶mRNA是由胆固醇负荷诱导的。

贝克尔-福尔曼等人（1991）克隆了一种单核细胞丝氨酸酯酶变体，他们将其命名为 SES1，但后来被 HGM11 命名为 CES1。推断的 503 个残基的氨基酸序列与不同物种的其他丝氨酸酯酶具有高达 78% 的同一性。

Ghosh（2000）从人类巨噬细胞 cDNA 文库中克隆了 CEH。推导出的 567 个氨基酸的蛋白质包含保守的催化三联体（ser221、his468 和 glu354）和羧酸酯酶的 SEDCLY 基序。Northern印迹分析在原代人类单核细胞和巨噬细胞系中检测到2.2-kb CEH转录本。

▼ 基因结构
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柴田等人（1993）确定 CES1 基因包含 14 个小外显子，跨度约为 30 kb。该基因的组织支持了多种羧酸酯酶从一个共同的祖先基因进化而来的结论。

Ghosh 和 Natarajan（2001）在 CES1 基因的启动子区域鉴定了一个 CAAT 框、一个富含 GC 的序列、几个 SP1（ 189906 ）结合位点和 3 个假定的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）。

舞台等（2017）指出在 CES1 基因中已经报道了 4 个主要的单倍型。单倍型的各种组合产生具有 2、3 或 4 个 CES1 拷贝的 3 种不同双倍型。其中两个单倍型包含一个与 CES1 相关的假基因（CES1P1，也称为 CES1A3，有 6 个外显子）。CES1 受制于重复，复制的 CES1 变体称为 CES1A2，而原始 CES1 副本称为 CES1A1。CES1A2中的启动子区域、外显子1和内含子1的第一部分与CES1P1同源，但除这些区域外，CES1A1和CES1A2是相同的。存在许多 CES1A2 单倍型，但最常见的是带有 CES1P1 启动子的变体，其转录程度低于 CES1A1。也有 CES1A1 的同种型，包括被指定为 CES1A1c 的变体谷本等人（2007），其中带有侧翼序列的外显子 1 被 CES1P1 的相应序列替换；CES1P1 片段可能会影响翻译的启动。

▼ 测绘
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Becker-Follmann 等人通过对代表人类 16 号染色体上各种断点的小鼠/人类体细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 印迹分析（1991）将 CES1 基因分配给 16q13-q22.1。白细胞酯酶 B3（ESB3; 133290 ）先前已被定位到 16 号染色体。CES1 和 ESB3 都接受 α-萘基丁酸或乙酸作为底物；然而，尚不清楚这些是否是相同的酯酶。同源基因被定位到小鼠 8 号染色体。

▼ 基因功能
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Lehner 和 Verger（1997）纯化并表征了猪肝微粒体三酰甘油水解酶（CES1）。他们提供的证据表明 CES1 参与肝脏极低密度脂蛋白合成。

Ghosh（2000）发现人类 CEH 在转染的 COS 细胞中显示出剂量依赖性的胆固醇酯水解酶活性。当细胞在缺乏胆固醇的环境中生长时，中国仓鼠卵巢细胞中 CEH 的过度表达会削弱低密度脂蛋白受体（LDLR; 606945 ） mRNA 的上调。

使用 CEH 缺失构建体和转染到 COS-7 细胞的报告基因，Ghosh 和 Natarajan（2001）在人类 CEH 的启动子区域鉴定了阳性顺式作用和阻遏元件。CEH 启动子活性在 PPARA（ 170998 ）和 PPARG（ 601487 ）配体存在下被下调，并且下调依赖于 CEH 启动子区域中的 PPRE。在RXR（见180245）配体9-顺式-视黄酸存在下也观察到启动子活性降低。

在小鼠研究中，Soni 等人（2004）发现羧酸酯酶 3 是人类羧酸酯酶 1 的同源物，占白色脂肪组织中激素敏感脂肪酶（HSL）甘油三酯水解酶活性的主要部分，并且可能介导部分或全部不依赖于 HSL 的脂肪分解。脂肪细胞。

使用稳态动力学研究，Sanghani 等人（2004）确定羧酸酯酶 CES1A1、CES2 和 CES3（ 605279 ）可以代谢 CPT-11（伊立替康）及其氧化代谢物 7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸）-1-哌啶基]羰氧基喜树碱（APC）和 7-乙基-10-[4-（1-哌啶基）-1-氨基]-羰氧基喜树碱（NPC）转化为活性代谢物 SN-38，一种有效的拓扑异构酶 I 抑制剂。CES2 对所有 3 种底物显示出最高的催化活性，而 CES3 显示出最低的催化活性。

▼ 分子遗传学
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在哌甲酯（MPH）的药代动力学研究过程中，该药物广泛用于治疗注意力缺陷/多动障碍（ADHD; 143465 ），Zhu 等人（2008）在一名欧洲血统的白人男性中观察到 MPH 浓度显着升高、异构体配置扭曲和血流动力学指标增加，该男性的浓度与时间曲线表明 CES1 代谢缺陷。DNA 测序揭示了 CES1 基因中突变（G143E；114835.0001和114835.0002）的复合杂合性。体外功能研究表明，这两种变体的催化功能均受到严重损害。朱等人（2008）得出的结论是，特定的 CES1 基因变异可导致羧基酯酶-1 底物的药代动力学和药物反应的临床显着改变。

Shi 等人使用多项孵化研究（2016）表明前药 sacubitril 是一种选择性的 CES1 底物。体外转染研究表明，CES1 G143E 变体是沙库巴曲激活的功能丧失变体。Sacubitril 活化在携带 G143E 变体的人类肝脏中显着受损。

舞台等（2017）研究了 CES1 变异对 44 名健康丹麦人哌甲酯药物遗传学的影响，根据 CES1 拷贝数（2、3 或 4）、G143E 等位基因的存在和 CES1A1c 变体的存在分组。他们发现，与对照组相比，具有 G143E 等位基因的组和具有 CES1 基因纯合重复的组中哌甲酯的平均曲线下面积（AUC）显着更大，表明 CES1 酶活性显着降低。

▼ 动物模型
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赵等人（2007）生成了具有巨噬细胞特异性过表达人类 CES1 的转基因小鼠，该小鼠杂交到 Ldlr（ 606945 ） -/- 背景中，发现这些小鼠在高脂肪、高胆固醇饮食中的病变面积和胆固醇含量显着减少 -诱发动脉粥样硬化。病变没有增加游离胆固醇，坏死较少，并且含有显着更多数量的活巨噬细胞泡沫细胞。体内有更高的 CES1 介导的游离胆固醇从巨噬细胞到胆囊胆汁和粪便的游离胆固醇流出。赵等人（2007）得出的结论是，通过增强胆固醇外流和逆转胆固醇转运，巨噬细胞特异性的 CES1 过表达具有抗动脉粥样硬化的作用。

▼ 历史
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森等人（1999）报道了人类 CES3 的克隆，他们称之为 Br3；然而，他们报告的序列实际上匹配了小鼠 Ces3，它是人类 CES1 的同源物。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 药物代谢，改变，与 CES1 相关
CES1, GLY143GLU（ rs71647871 ）
在参与哌醋甲酯药代动力学研究的欧洲血统白人男性（见618057）中，他表现出非常不寻常的浓度-时间曲线，表明 CES1 代谢缺陷，朱等人（2008）确定了 CES1 基因外显子 4 中 428G-A 转换的复合杂合性，导致 gly143 到 glu（G143E）取代和 1-bp 缺失（780delT；114835.0002）在 CES1 的外显子 6 中，导致移码和过早终止。他的父亲是 G143E 杂合子，母亲是 780delT 杂合子。体外功能研究表明，G143E 和 780delT 的催化功能均显着受损，对哌甲酯的水解活性完全丧失，对更敏感的底物对硝基苯乙酸酯的催化效率分别仅为 12.4% 和 0.6%。

在对 455 名白人、117 名黑人、299 名西班牙裔和 45 名亚洲人的 G143E 变异的研究中，朱等人（2008）在这些人群中发现次要等位基因频率分别为 3.7%、4.3%、2.0% 和 0%。在检查的 925 个 DNA 样本中未发现 1-bp 缺失。

刘易斯等（2013）对 566 名抗血小板干预药物基因组学（PAPI）研究的参与者和 350 名接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的 CES1 G143E 变异进行了基因分型。G143E 等位基因携带者中氯吡格雷活性代谢物的水平显着更高（p = 00.1）。在 PAPI 研究的参与者（p = 0.003）以及氯吡格雷治疗的冠心病患者（p = -.03）中，携带该等位基因的个体表现出更好的氯吡格雷反应，这通过 ADP 刺激的血小板聚集来衡量。

使用几种体外方法，Shi 等人（2016）表明，在携带 G143E 变体的人类肝脏中，口服抗凝剂前药达比加群酯（DABE）及其中间代谢物 M1 和 M2 的激活受损。DABE 与从 G143E 转染细胞制备的上清液级分（S9）的孵育研究表明，G143E 是 DABE 代谢的功能丧失变体。此外，女性肝脏 CES1 对 M2 激活的活性显着高于男性肝脏样品。

.0002 药物代谢，改变，与 CES1 相关
CES1, 1-BP DEL, 780T
因为在这样的在复合杂合状态中发现与哌甲酯治疗的患者的CES1基因（780delT）1-bp缺失的讨论（见618057）由Zhu等人（2008），见114835.0001。