碳酐酶8
CA8（CARP） 基因编码碳酸酐酶 VIII，它是锌金属酶家族的一部分。尽管 CA8 具有中心碳酸酐酶基序，但由于缺乏催化性锌配位残基，它缺乏碳酸酐酶活性（EC 4.2.1.1）（Kato，1990）。尽管如此，该基因产物仍被一些工作者命名为碳酸酐酶 VIII，因为它与来自许多来源的碳酸酐酶基因家族的其他成员显示出明确的序列同一性。
有关 CA 系列的背景信息，请参阅 CA1（ 114800 ）。
▼ 克隆与表达
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Kato（1990）在小鼠大脑 cDNA 文库中发现了碳酸酐酶基因家族的一个新成员，并证明它在小脑的浦肯野细胞中表达。推导出的 291 个残基基因产物被称为 CA 相关蛋白或多肽（CARP）。
斯卡格斯等人（1993）使用 PCR 从几个 cDNA 文库中扩增人类 CARP 基因。他们发现了一个 cDNA，其序列与小鼠 CARP 在核苷酸水平上有 89.3% 的同一性，在氨基酸水平上有 97.9% 的同一性。
▼ 测绘
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卑尔根等人（1993）发现 CARP 与人类 8 号染色体共分离。使用人-鼠杂交作图和荧光原位杂交，Bergenhem 等人（1995）证明 CA8 基因位于着丝粒和 CA1/CA2/CA3 簇之间 8q22-q23 的人染色体 8q11-q12 上。
凯利等人（1994）将小鼠同源物（Car8 ）对应到与人类 8 号染色体同线的区域中的 4 号染色体。
▼ 基因功能
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在小鼠大脑中，Hirota 等人（2003）将鲤鱼鉴定为 ITPR1（ 147265 ） 结合蛋白。蛋白质印迹和免疫组织化学研究表明，鲤鱼共定位并与 ITPR1 主要在小脑浦肯野细胞的细胞质中相互作用。在其他区域观察到较低水平的鲤鱼表达，包括大脑、嗅球、肺、肝脏和肾上腺。缺失突变研究表明，鲤鱼的第 45 至 291 位残基对于其与 ITPR1 的调节域（残基 1387 至 1647）的关联至关重要。鲤鱼通过降低受体对 IP3 的亲和力，起到抑制 IP3 与 ITPR1 结合的作用。
▼ 分子遗传学
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通过全基因组连锁分析，随后对患有先天性小脑共济失调和轻度智力低下的伊拉克近亲家庭进行候选基因测序（CAMRQ3；613227），土库曼等人（2009）在染色体 8q12 上鉴定了 CA8 基因（S100P; 186910.0001 ）的纯合突变。
Najmabadi 等人通过在 136 个近亲家族（超过 90% 的伊朗人和不到 10% 的土耳其人或阿拉伯人）中进行纯合子作图，然后进行外显子富集和下一代测序来分离综合征或非综合征形式的常染色体隐性智力障碍（2011）在一个家庭（M107） 中发现 CA8 基因（ 114815.0002 ） 中的错义突变是 CAMRQ3的原因，该家庭（M107） 的表亲父母有 2 个健康的孩子和 4 个受影响的孩子。
▼ 动物模型
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凯利等人（1994）报道了在具有神经学缺陷的“lurcher”突变小鼠的小脑中不存在 CA VIII mRNA。
Sjoblom 等（1996）通过引入 arg117-to-his 和 glu115-to-gln 突变构建了小鼠鲤鱼的突变形式，并表明这种突变的蛋白质结合锌并催化二氧化碳的水合作用。
常染色体隐性“蹒跚”（wdl） 小鼠表现出共济失调和四肢肌张力障碍，尾巴经常抬高，走动时躯干异常抬高。这些变化在 2 周大时很明显，并在他们的整个生命周期中持续存在。阑尾肌张力障碍产生近乎笔直的四肢，膝关节和肘关节屈曲幅度很小，骨盆抬高，并且在步行时摇摇晃晃，尤其是在较高的速度下。与野生型相比，突变小鼠也表现出增加的下降。这些异常发生在中枢或外周神经系统没有相关病理变化的情况下。焦等人（2005）确定 wdl 表型是由 4 号染色体上 Car8 基因的外显子 8 中的 19-bp 缺失引起的。对于突变纯合子的小鼠在小脑的浦肯野细胞中几乎完全没有 Car8 蛋白，这与无意义介导的突变转录本。Itpr1 表达正常。研究结果表明 Car8 在运动控制中起着核心作用。
平泽等人（2007）确定常染色体隐性共济失调“Rigoletto”（rig）突变小鼠在 Car8 中具有与 wdl 小鼠相同的 19 bp 缺失。来自突变小鼠的小脑浦肯野细胞的电生理研究表明，与野生型小鼠相比，自发兴奋性传递减少。两种菌株的配对脉冲比相似，表明突触功能正常，释放概率正常，但突变体可能具有较少数量的功能突触。光学显微镜显示攀缘纤维异常延伸至远端浦肯野细胞树突。超微结构研究显示平行纤维和树突棘异常，包括未形成正常突触的游离棘和多个突触静脉曲张。平泽等人（2007） 得出的结论是，Car8 在小脑中的突触发生和/或维持适当的突触形态和功能中起着关键作用。
▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 有或没有四足运动的小脑性共济失调和智力障碍 3
CA8、SER100PRO
在患有先天性小脑共济失调和轻度智力低下（CAMRQ3; 613227 ） 的伊拉克近亲家庭的 4 名受影响的同胞中，土库曼等人（2009）鉴定了 CA8 基因中的纯合 298T-C 转换，导致 ser100 到 pro（S100P） 取代。在 200 个匹配的对照中未发现突变。所有受影响的个体都表现出四足运动。尽管 CA8 S100P 突变体和野生型在与 ITRP1（ 147265 ）结合方面没有明显差异，但体外功能表达研究表明 S100P 突变导致蛋白质稳定性降低，表明功能丧失。
.0002 有或没有四足运动的小脑性共济失调和智力障碍 3
CA8, ARG237GLN
在一个家庭（M107） 中，6 个孩子中有 4 个有中度智力障碍和共济失调（CAMRQ3; 613227 ），Najmabadi等人（2011）在 CA8 基因的基因组坐标 chr8:61297790（NCBI36） 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg237 到 gln（R237Q）。该突变是在受影响个体的纯合子中发现的，并在家庭中与疾病隔离。
