睑缘病-智力发育障碍综合征

Blepharophimosis 智力发育障碍综合征（BIS）是一种先天性疾病，其特征是具有独特的面部外观，伴有睑裂症和整体发育迟缓。受影响的个体运动技能延迟，有时无法行走，智力发育受损，言语不佳或缺失；一些患者表现出行为异常。有可识别的面部特征，包括内眦褶皱、稀疏的眉毛、宽鼻梁、短鼻尖下垂、张开的嘴巴上唇薄。其他更多变的特征包括远端骨骼异常、生长缓慢的喂养困难、呼吸道感染和外周痉挛的张力减退（Cappuccio 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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卡布乔等人（2020）报告了 14 名患有可识别神经发育综合征的患者，他们在基因组测序后通过国际合作确定。进行反向表型分析以描述临床特征。这些患者的年龄从 3 岁到 19 岁不等，普遍发育迟缓，智力发育不一，通常伴有言语和行为异常的不良或缺失。大多数患者在生命的最初几年都延迟了行走，尽管有些患者从未实现孤立行走。许多人有张力减退，有时会发展为外周痉挛。三名患者出现癫痫发作。有些人因胃食管反流而生长缓慢和进食困难。六个有小头畸形（低至 -4.4 SD）。所有人都具有独特的面部外观，包括睑裂、狭窄的睑裂、内眦褶皱、稀疏的眉毛和睫毛、拱形的眉毛、宽阔的鼻梁和下垂的鼻尖。还观察到额部隆起、上唇朱红、眼角过长、人中长或短、耳朵异常、短鼻、小鼻孔和鼻翼发育不全、下巴皱纹、脸宽而扁平、嘴巴张开、鼻子捏紧。许多患者还存在牙齿间距大或牙釉质缺陷。视力问题很常见，包括散光、远视、内斜视、近视和皮质视力障碍。3 名男性患有隐睾症，1 名女性患有阴唇发育不良。仅在少数患者中进行的脑成像显示出不同的异常，包括心室扩大、脑桥发育不全和非特异性白质信号。几乎所有患者都有不同程度的骨骼缺陷，例如肢体挛缩，扁平足或足部畸形，长而变细的手指和斜指。大约一半的患者有反复呼吸道感染。卡布乔等人（2020）提议将这些人的疾病命名为“睑裂性智力障碍综合征（BIS）”。

▼ 遗传
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Cappuccio 等人在 BIS 患者中发现的 SMARCA2 基因杂合突变（2020）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 14 名 BIS 患者中，Cappuccio 等人（2020）鉴定了 SMARCA2 基因中的从头杂合错义突变（参见，例如，600014.0015 - 600014.0019）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。突变聚集在位于催化 ATPase 解旋酶域之外的 2 个区域。一些发生在外显子 8 或 9，对应于 HSA 和解旋酶 ATP 结合域之间的区域，而其他发生在外显子 19，对应到位于 DExx 解旋酶 ATP 结合域和解旋酶 C 端域之间的接头区域。使用酵母同源物（Snf2）对变体进行的结构分析表明，在 BIS 中突变的残基位于一个 α 螺旋上，该螺旋很可能位于与 SWI/SNF 复合体其他成员的接口处。引入对应于 E929V 和 R937L 的突变（600014.0018和600014.0019）在酵母中没有表现出生长异常，与野生型相似。来自 2 名患者（患者 1 和 9）的血液的 RNA-seq 转录组分析显示，与来自 NCBRS 患者的细胞相比，存在一些差异基因表达谱（ 601358 ）。然而，与对照相比，BIS 和 NCBRS 具有相似的表达谱。来自 BIS 和 NCBRS 患者的细胞也显示出甲基化特征模式的一些差异。没有进行变体的额外功能研究。作者得出结论，解旋酶域之外的 SMARCA2 变体导致表型和分子上与 NCBRS 不同的疾病。