锌指DHHC型棕榈酰转移酶14

ZDHHC14 是一种控制神经元兴奋性的棕榈酰酰基转移酶（PAT）（Sanders 等，2020）。

▼ 克隆与表达
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桑德斯等人（2020）报道了 488 个氨基酸的人类 ZDHHC14 蛋白具有 2 个跨膜（TM）结构域，然后是一个富含 DHHC 半胱氨酸的催化结构域、另外 2 个 TM 结构域和一个预测可结合 I 型 PDZ 结构域支架的 C 端 LSSV 基序蛋白质。其他脊椎动物 ZDHHC14 直向同源物具有类似的结构，并且 C 端 LSSV 基序在脊椎动物中完全保守。大鼠海马神经元的免疫染色显示表位标记的 Zdhhc14 主要定位于体细胞高尔基体和树突中的点状结构。在轴突中也检测到 Zdhhc14，但在轴突初始段（AIS）中未检测到。

▼ 测绘
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通过基因组序列分析，Yeste-Velasco 等人（2014）将 ZDHHC14 基因定位到染色体 6q25.3。

▼ 基因功能
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Yeste-Velasco 等人使用 SNP 阵列（2014）表明，在睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT ）中，含有 ZDHHC14 基因的基因组区域经常被删除。此外，ZDHHC14 表达在 TGCT 和前列腺癌中经常下调，下调不是由于 ZDHHC14 突变或启动子高甲基化。ZDHHC14 的过表达通过激活经典的半胱天冬酶依赖性途径降低细胞活力并诱导细胞凋亡，而 ZDHHC14 的杂合敲除增加了细胞的集落形成能力。在体内增加 ZDHHC14 表达抑制了小鼠异种移植肿瘤的发生，证实了 ZDHHC14 的肿瘤抑制作用。

Sanders 等人使用酵母 2-杂交分析（2020）表明小鼠 Zdhhc14 与支架蛋白 Psd93（DLG2; 603583）。这种相互作用是通过 Zdhhc14 的 C 端 LSSV 基序和 Psd93 的第三个 PDZ 域（PDZ3）发生的。Zdhhc14 棕榈酰化 Psd93 的 α 和 β 亚型，β 亚型的棕榈酰化更强大。LSSV 基序不仅对于结合 Psd93 很重要，而且对于将其识别为底物也很重要。培养的大鼠海马神经元中的 Zdhhc14 敲低表明 Zdhhc14 是 Psd93 的主要神经元 PAT。然而，Zdhhc14 的直接棕榈酰化对于海马神经元中的 Psd93 很重要，但不是必需的。相反，针对 AIS 的 Psd93 需要 Zdhhc14。Zdhhc14 在海马神经元中的发育表达谱与 Psd93 和 Kv1 型钾通道的发育表达谱几乎相同，并且 Zdhhc14 作为 Kv1.1 的主要神经元 PAT（KCNA1; 176260）、Kv1.2（KCNA2; 176262 ）和 Kv1.4（KCNA4; 176266 ）在神经元中，并且是 AIS 靶向这些通道亚基所必需的。由于 Zdhhc14 主要定位于高尔基体，Psd93 和 Kv1 通道亚基的棕榈酰化发生在海马神经元的高尔基体中，而不是直接发生在 AIS。此外，敲除分析表明，Zdhhc14 的缺失减少了可能由电压依赖性钾通道介导的外向电流，并增加了大鼠海马神经元的动作电位放电。