亲属综合症

KINSSHIP 综合征（KINS）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征在于可识别的异常模式，包括发育迟缓、智力发育受损、癫痫发作、中段发育不良、面部特征畸形、马蹄形或发育不良的肾脏以及发育不良（Voisin 等人总结）。 , 2021 ）。

▼ 临床特点
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Steichen-Gersdorf 等（2008）报道了一名具有中段发育不良的女婴，其特征是双侧腓骨发育不全和短小、发育不良的三角胫骨。股骨大小正常。前臂略短，桡骨头半脱位。足部处于明显的马蹄内翻位置，左侧轴后复位，右侧脚趾异常间隔。头部 MRI 显示皮质和皮质下脑萎缩和心室系统扩张。婴儿出现呼吸暂停发作和肌阵挛抽搐，在长期缺氧发作后，她在 4 个月大时死亡。尸检显示结肠旋转不良、马蹄形肾和不明确的生殖器。研究结果与Savarirayan 等人描述的结果相似（2000），加上中枢神经系统表现和泌尿生殖系统异常。

清水等（2019）描述了一名 2.5 岁的日本女孩，她患有与轴后趾发育不全相关的未分类的中段发育不良。她出生时怀孕 38 周，没有复杂的妊娠和分娩。在 7 个月大时，由于生长障碍和发育迟缓，她被转诊接受评估。体格检查显示上肢和下肢中节缩短，左第 4-5 脚趾并指，骶骨凹陷。放射学检查显示中节发育不良，桡骨和尺骨宽而弯曲，腓骨发育不良，第 4-5 脚趾并指，跖骨异常，11 对肋骨。腹部超声显示双侧肾脏发育不良。2.5 岁时的随访发现严重的生长和发育迟缓。她测量了 73.1 厘米（-4.9 SD），体重 7.4 公斤（-3.5 SD），清水等（2019）注意到他们的患者与Steichen-Gersdorf 等人先前报道的患者的相似之处（2008）包括中段发育不良和足部畸形，微缺失患者的骨骼表型更严重，以及发育迟缓和肾脏异常。

瓦辛等人（2021）描述了 16 名具有 AFF3 新错义（15/16 例患者）或缺失（1/16 例）突变和可识别的异常模式的个体，他们称之为 KINSSHIP 综合征，并将他们与Steichen描述的患者进行了比较。格斯多夫等人（2008）和Shimizu 等人（2019）。所有先证者均出现严重的发育性癫痫性脑病以及中段发育不良（12/18）和发育不良（14/18）。骨骼特征包括短前臂、桡骨头脱位/半脱位、三角形和/或短胫骨、腓骨发育不全、髋关节脱位以及类似于 Nievergelt（ 163400 ）/Savarirayan（ 605274 ）的跗骨和/或跖骨关节融合）中段骨骼发育不良。其他特征包括小头畸形（9/18）、全脑萎缩和/或脑室扩大（13/15）、腓骨发育不全（12/16）、马蹄形或发育不良的肾脏（13/17）、肌张力异常（12/16）、胃食管反流病（6/16）和其他胃肠道症状（14/17）。患者还具有共同的畸形面部特征，例如球根状鼻尖（10/15）、宽口（10/16）通常上唇呈方形、牙齿和牙龈异常（12/15）以及多毛症。 12/15）。瓦辛等人（2021）指出，特征组合让人想起 CHOPS 综合征（ 616368 ）的一些特征，这是由相关基因 AFF4（ 604417 ）的突变引起的。

▼ 遗传
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Shimizu 等人在 KINSSHIP 综合征患者中发现的 AFF3 基因杂合突变（2019）和Voisin 等人（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
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Steichen-Gersdorf 等（2008）通过阵列比较基因组杂交（CGH）研究了一名患有中段发育不良和其他异常的女婴。CGH 证明了含有 LAF4 基因的染色体 2q11.2 上的 500 kb 杂合缺失。通过使用位于 2q11.2 内的 15 个多态性标记对患者和亲本 DNA 进行微卫星分析，证实了患者的新发性。患者的父本等位基因被删除。小鼠胚胎中的 RNA 原位杂交研究表明 LAF4 在发育中的后脑和肢芽中表达。

卡夫等人（2015）重新评估了Steichen-Gersdorf 等人报告的患者（2008）并确定 LAF4 基因中的缺失比以前认为的要小，仅包含基因的 9 个外显子，而不是整个基因组区域。缺失的断点被定位在内含子 3 和 12 中，从而消除了外显子 4 到 12 而不引入移码。预测的蛋白质是一种 850 个残基的蛋白质，缺少预测参与转录激活的结构域。

在一名患有 KINSSHIP 综合征的 2.5 岁日本女孩中，Shimizu 等人（2019）在 AFF3 基因的外显子 6 中发现了一个 de novo 杂合突变，导致ALF 域中的错义突变（A258T; 601464.0002 ）。该突变由全外显子组测序发现并由 Sanger 测序证实，但未出现在公共数据库或内部数据库中。

在 15 名 KINSSHIP 综合征患者中，Voisin 等人（2021）通过 GeneMatcher 对多个实验室的外显子组测序和数据聚合，确定了 AFF3 基因中的从头杂合错义突变。所有错义突变都发生在 ALF 域的 degron 基序内。高度保守的 9 个氨基酸基序介导与 SIAH E3 泛素连接酶的相互作用（参见602212）并调节它们的降解。12 名先证者携带影响外显子 6 中相同密码子的变异，ala258（ 601464.0001 - 601464.0003 ），这在Shimizu 等人报道的患者中受到影响（2019）。三个先证者（1、2 和 15）具有影响相邻密码子的错义变异（601464.0004 - 601464.0006）。瓦辛等人（2021）还确定了一个受影响的个体（先证者 16），其从头 469-kb 缺失去除了 AFF3 的外显子 3-12，包括 ALF 域及其退化。

▼ 动物模型
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卡夫等人（2015）使用 CRISPR/Cas 在小鼠中产生结构变异，包括Steichen-Gersdorf 等人首次报道的微缺失（2008）。在小鼠中通过靶向重组 Laf4 基因的纯合敲除不会导致可识别的表型。然而，具有杂合或纯合 353-kb Laf4 缺失的嵌合小鼠在上肢和下肢有一个短的 zeugopod 异常，重现了人类表型的一部分，包括胫骨的一个小的三角形骨化中心和严重的发育不全腓骨的。小鼠也有不完全外显的足部多指畸形。卡夫等人（2015）得出的结论是，由 CRISPR/Cas 产生的 Laf4 的特定基因内缺失概括了患者的综合征，并得出结论，截短的蛋白质发挥显性负效应，导致骨形成异常。

瓦辛等人（2021）重新评估了最初由Steichen-Gersdorf 等人确定的缺失的小鼠模型（2008）并由Kraft 等人进一步完善（2015）。与Steichen-Gersdorf 等人鉴定的缺失患者的表型一致（2008）和Voisin 等人（2021）, 与 500-kb 人类缺失同线的 353-kb 缺失嵌合的纯合动物表现出中段发育不良（12/12）、三角胫骨（12/12）、严重的腓骨发育不良（12/12）、体型减小（12/ 12），以及胚胎第 18.5 天的足部多指（5/12）。353-kb 缺失的嵌合杂合子具有高度可变的特征，从正常表型到纯合缺失样表型。虽然具有低嵌合性的杂合缺失动物可以生育，但它们没有产生杂合后代，这表明 353-kb 缺失具有致死性。瓦辛等人（2021）设计了一种携带最常见的错义突变 A258T 的敲入小鼠（ 601464.0001）。总共 410 个 C57BL/6NTac 受精卵的显微注射和转移以允许 CRISPR/Cas9 编辑导致断奶时只有 13 只幼崽。一名单身女性在耳活检中显示出目标 A258T 敲入，但嵌合率非常低，仅为 16.7%。它连续 4 次怀孕的后代都没有突变的杂合子，这表明在配子发生或胎儿期有致死性。