脑桥小脑发育不全，14 型

14 型脑桥小脑发育不全（PCH14）是一种严重的常染色体隐性神经发育障碍，其特征是先天性进行性小头畸形和精神运动发育不良或缺失，出生时智力发育严重受损。其他特征可能包括肌张力减退、痉挛性四肢瘫痪和早发性癫痫发作。脑成像显示桥脑小脑发育不全、胼胝体发育不全或部分发育不全，有时呈简化的回旋模式。可能会发生早逝（Chai 等人的总结，2021 年）。

有关 PCH 遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 PCH1A（ 607596 ）。

▼ 临床特点
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柴等人（2021）报告了来自 9 个无关家庭的 17 名 PCH14 患者。患者年龄从2个月到13岁不等，通过外显子组测序确定；有几个是通过 GeneMatcher 程序确定的。五个家庭是近亲，有埃及、巴基斯坦或墨西哥血统。患者出生时出现严重的小头畸形（-2 至 -6 SD），并在出生后进展（-4 至 -8 SD）。大多数人基本上没有发育进步，缺乏运动技能，没有语言，严重的智力障碍，也没有社交技能。4 名患者在 2 至 8 个月大时死亡。一些患者有轴向张力减退，大多数有痉挛性四肢瘫痪，腱反射活跃，有时伴有肌张力障碍。除 3 例外，其余均在婴儿期出现癫痫发作，包括婴儿痉挛和局灶性、肌阵挛性和全身性癫痫发作；癫痫发作往往难以治疗。脑电图显示高电压杂乱无章模式，2 例患者出现心律失常。脑成像显示桥脑小脑发育不全、胼胝体发育不全或部分发育不全，以及脑干发育不全。7 名患者具有简化的回旋模式，3 名患者的髓鞘形成缺陷。

▼ 遗传
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Chai 等人报道的家族中 PCH14 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 9 个不相关的 PCH14 家族的 17 名患者中，Chai 等人（2021）鉴定了 PPIL1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，601301.0001 - 601301.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。大多数突变是蛋白质酶促表面保守残基的错义变异；体外研究表明，所有评估的突变要么导致蛋白质稳定性降低，要么破坏与 SKIP（SKIIP; 603055）。有一些移码、剪接位点和无义突变，预计会导致功能丧失。然而，没有患者在两个等位基因上都携带功能丧失突变。RNA-seq 和 RT-PCR 研究检测到，人类 HAP1 细胞中 PPIL1 基因的敲低导致全局选择性 RNA 剪接的破坏。不利影响似乎对具有高 GC 含量的内含子最为严重。差异剪接事件影响与神经发育有关的基因，但不影响与癌症、心脏病或免疫疾病有关的基因。对突变小鼠模型的研究显示出类似的结果（参见动物模型）。柴等人（2021）得出结论，PPIL1 突变导致的剪接完整性破坏是在这些患者中观察到的神经退行性过程的基础。

▼ 动物模型
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柴等人（2021）发现在小鼠中完全敲除 Ppil1 基因是胚胎致死的。人类 A99T 突变纯合小鼠（ 601301.0001） 24 小时内死亡。他们的头部较小，大脑和小脑体积减少，皮质表面积和厚度减少。虽然皮层显示正常的分层，但由于细胞凋亡，有丝分裂后的神经元数量严重减少。还有DNA损伤的证据，表明基因组不稳定。在其他器官中未观察到细胞凋亡的上调，表明存在神经元特异性作用。与对照相比，Ppil1 蛋白水平严重降低。对 A99T 纯合小鼠脑组织的 RNA-seq 分析检测到显着差异剪接事件，影响参与蛋白质翻译、RNA 加工、DNA 损伤反应、轴突发育和细胞周期的基因。