脑桥小脑发育不全，15 型

脑桥小脑发育不全 15 型（PCH15） 是一种严重的常染色体隐性神经发育障碍，其特征是先天性进行性小头畸形和精神运动发育不良或缺失，智力发育严重受损，从出生开始就很明显。其他特征可能包括痉挛性四肢瘫痪、早发性癫痫、慢性贫血和血小板减少症。脑成像显示桥脑小脑发育不全和胼胝体部分发育不全（Chai 等人的总结，2021 年）。

有关 PCH 遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 PCH1A（ 607596 ）。

▼ 临床特点
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柴等人（2021）报道了一名 4 岁女孩，出生于埃及近亲父母（10 户家庭），患有 PCH15。她出生时表现出先天性小头畸形（-3 SD），后来发展到 -5 SD。她的精神运动发育严重延迟，几乎无法获得技能、智力发育受损、无法言语和缺乏社交互动。顽固性肌阵挛和全身强直阵挛发作始于婴儿期。她还有轻度肌张力亢进和痉挛性四肢瘫痪，深腱反射活跃。脑成像显示脑桥小脑发育不全，胼胝体部分发育不全。其他显着特征包括慢性贫血和血小板减少症。

▼ 遗传
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Chai 等人报道的家族中 PCH15 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一个 4 岁的女孩中，出生于埃及血缘父母（10 户家庭），患有 PCH15，Chai 等人（2021）鉴定了 CDC40 基因中的纯合错义突变（F502C; 605585.0001 ）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照相比，转染突变的患者成纤维细胞和 HEK293 细胞显示蛋白质水平降低。HEK293 细胞中 CDC40 的敲低导致更高的内含子保留，表明剪接调节存在缺陷，这可以被野生型 CDC40 拯救，但不能被 F502C 变体拯救。CDC40 基因的敲低也降低了细胞活力。柴等人（2021） 得出结论，CDC40 突变导致的剪接完整性破坏是在该患者中观察到的神经退行性过程的基础。