脑桥小脑发育不全，1E 型

脑桥小脑发育不全 1E 型（PCH1E）是一种常染色体隐性神经系统疾病，其特征是出生后不久就会出现严重的张力减退和呼吸功能不全。几乎所有患者都在生命的最初几天或几周内死亡。尸检和脑成像显示脑桥小脑萎缩和脊髓前运动神经元丢失。其他更多可变特征可能包括视神经萎缩、周围神经病变、畸形特征、先天性挛缩或足部畸形和癫痫发作（Braunisch 等人的总结，2018 年）。

有关 PCH 遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 PCH1A（ 607596 ）。

▼ 临床特点
------
Barth（1993）报道了一个荷兰家庭，其中 3 名同胞在出生后的第一天因缺乏自主呼吸和严重的肌肉无力而死亡。第一个孩子没有进行尸检。第二个受影响婴儿的怀孕因羊水过多而复杂化。她死于呼吸衰竭；尸检显示小脑很小。第三个孩子有先天性挛缩、肌张力减退、脑桥小脑发育不全和视盘苍白；还注意到癫痫发作。尸检显示前角细胞变性、脑桥小脑萎缩和肌纤维萎缩。

艾布拉姆斯等人（2015）报道了一名女婴，其父母来自美国（美国家庭），出生时出现挛缩、肌张力减退和呼吸功能不全。她有明显的畸形特征，包括双颞部变窄、鼻尖呈球状的上翘、上唇呈帐篷状、上颚狭窄、中面部平坦、乳头内陷和手指变细。她也有视神经萎缩。脑成像显示进行性小脑和脑干萎缩。她在 15 周岁时去世。

万等人（2016）报道了来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名婴儿，他们在出生后不久死于与先天性脑桥小脑发育不全相关的严重神经发育障碍。4 次妊娠中的 3 次被发现并发羊水过多。患者出生时出现严重的张力减退和呼吸窘迫，需要通气支持、反射消失和偶尔的肌阵挛抽搐。2 名患者的脑电图显示全身性减慢，但无癫痫样活动，而 1 名患者在 3 周龄时出现癫痫发作。其他特征包括视神经萎缩和严重的全球发育迟缓。2 名患者的 EMG 和神经传导研究与轴突感觉运动神经病一致。所有患者的脑成像显示小脑和脑干较小，符合桥脑小脑发育不全。2 例患者线粒体呼吸链酶检测正常。所有患者均在 2 周至 3 个月大之间死亡。万等人（2016）注意到与来自美国的患有脑桥小脑萎缩并在 15 周龄时死亡的女婴的表型相似性；这个婴儿先前由艾布拉姆斯等人报道（2015）。

詹纳等人（2016）报告了一名女婴，其父母是法裔加拿大人的近亲所生，患有致命的神经系统疾病。她在 4 小时大时出现抽搐，此后未复发。在生命的最初几个月，她表现出易怒、进食和吞咽困难、发育迟缓和精神运动发育迟缓。在 13.5 个月大时，她出现了高热惊厥和呼吸衰竭。当时的脑成像显示小脑白质、小脑脚和脑干以及苍白球有病变，与 Leigh 综合征的临床诊断一致。眼科检查显示视神经萎缩。她有轻度痉挛和反射亢进；未进行 EMG 和神经传导研究，但肌肉活检显示神经源性萎缩。此后不久她就去世了。

布劳尼施等人（2018）确定了来自 2 个不相关的德国和意大利血统的 PCH1E 家庭的 4 名婴儿。所有人都在生命的最初几天或几周内死亡。德国家庭是近亲，两次怀孕都因羊水过多而复杂化。所有婴儿出生时均表现为严重的肌张力减退、无自主运动和呼吸衰竭。尸检或脑成像显示脑桥小脑发育不全；在接受研究的患者中，脊髓前角的运动神经元丢失。这 2 名意大利患者在 EMG 和神经传导研究中也没有运动反应，表明失神经支配。1 名婴儿的实验室研究显示血清乳酸增加。两个家族的家族史均显示另外 2 人在出生后不久因张力减退和脑桥小脑发育不良而死亡。

▼ 遗传
------
Abrams 等人报道的家族中 PCH1E 的遗传模式（2015）和Wan 等人（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
------
在一个女孩中，出生于无关的美国父母（美国家庭），患有 PCH1E，艾布拉姆斯等人（2015）鉴定了 SLC25A46 基因中的复合杂合突变：移码（ 610826.0004 ）和错义突变（P333L；610826.0005 ）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究。

Wan 等人在来自 2 个无血缘关系的 PCH1E 家族的 4 个同胞中（2016）在 SLC25A46 基因（610826.0007和610826.0008）中鉴定了 2 个不同的纯合功能丧失突变。尽管其中 1 个突变是错义突变（L341P；610826.0007），但体外研究表明它导致蛋白质数量显着减少，这表明临床严重程度与突变蛋白质的相对稳定性呈负相关。

在一个女孩中，出生于法裔加拿大人的近亲，患有 PCH1E，Janer 等人（2016）在 SLC25A46 基因（T142I; 610826.0010 ）中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。在患者成纤维细胞中几乎检测不到突变蛋白，其表现出线粒体过度融合、内质网形态改变、细胞呼吸受损和细胞过早衰老。

在由无关的荷兰父母出生的 3 个婴儿同胞中，PCH1E 最初由Barth（1993）、van Dijk 等人报道（2017）鉴定了 SLC25A46 基因（610826.0011和610826.0012）中的复合杂合功能丧失突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞显示缺乏 SLC25A46 蛋白，并且有证据表明线粒体膜电位降低，表明线粒体动力学受到扰动。

在来自 2 个不相关的 PCH1E 家庭的 4 名婴儿中，Braunisch 等人（2018）在 SLC25A46 基因（ 610826.0013 - 610286.0015 ）中鉴定了纯合或复合杂合突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致功能丧失。

▼ 基因型/表型相关性
------
与野生型相比，导致 PCH1E 的突变蛋白水平大大降低的 SLC25A46 突变；参见610826.0004 - 610826.0005和Abrams 等人（2015） ; 610826.0007和610826.0008以及Wan 等人（2016） ; 和610826.0010和Janer 等人（2016）。

▼ 动物模型
------
在斑马鱼中，艾布拉姆斯等人（2015）发现 slc25a46 在视网膜神经节细胞中的表达及其在视神经轴突和内丛状层树突中的相应神经元投射。Morpholino 基因敲低导致到达顶盖的视网膜神经节细胞轴突减少，以及这些树突受损。Morpholino 敲除具有卷曲的尾巴形态和游泳受损，表明神经回路功能障碍，并且脊髓运动神经元由于神经元过程的退化而缩短了轴突束。与野生型相比，退化运动神经元中的线粒体显示不完全裂变、异常聚集和异常细胞定位。

万等人（2016）发现斑马鱼胚胎中 slc25a46 基因的吗啉敲低导致中脑和后脑脑发育不良的剂量依赖性表型，以及脊髓运动神经元的丧失。与对照相比，来自突变动物的解离神经元显示出细长且不动的线粒体，表明裂变/融合动力学受损。