面部畸形和小脑发育不全的神经发育障碍

具有畸形面部和小脑发育不全的神经发育障碍（NEDFACH）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是全面发育迟缓和智力障碍。表型是可变的：受累更严重的个体整体发育不良，出现小头畸形、行走迟缓、痉挛、言语不良或缺失，而其他人可能实现更重要的发育里程碑，甚至接受特殊教育。脑成像显示小脑异常，最常见的是小脑发育不全，但也可能存在其他特征，例如胼胝体薄和髓鞘形成延迟。畸形的面部特征包括倾斜的前额、上斜的睑裂和眼距过宽。其他更多变的表现可能包括心室间隔缺损、痉挛、Van Bergen 等人，2020 年）。

▼ 临床特点
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范伯根等（2020）报告了 2 名来自黎巴嫩血缘大家庭的严重神经发育障碍患者。患者出生后不久就出现进行性小头畸形、全面发育迟缓和畸形特征。其中一人在 10 岁时死亡。畸形特征包括倾斜的前额、上斜的睑裂、眼距过宽、宽阔的凹陷鼻梁、长而扁平的人中和薄的上唇。他们的发育严重受损，痉挛性四肢瘫痪、双手握拳、关节挛缩、髋关节发育不良和喂养困难。一名患者有癫痫发作、白内障、心室间隔缺损和睾丸未降；另一名患者有发育不全的视盘。脑成像显示小脑发育不全和其他可变异常，包括薄胼胝体，白质体积减少、脑干发育不良和髓鞘形成减少。作者还报告了一名 8 岁女孩（患者 3），其父母无血缘关系，具有相似但不太严重的表型。她在婴儿期表现出全面发育迟缓，但后来表现出临界智力功能，并能够上特殊学校。她的畸形特征与其他患者相似。脑成像显示小脑蚓部发育不全、菱脑突触和“磨牙征”。但后来表现出临界智力功能，并能够上特殊学校。她的畸形特征与其他患者相似。脑成像显示小脑蚓部发育不全、菱脑突触和“磨牙征”。但后来表现出临界智力功能，并能够上特殊学校。她的畸形特征与其他患者相似。脑成像显示小脑蚓部发育不全、菱脑突触和“磨牙征”。

▼ 遗传
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Van Bergen 等人报告的家庭中 NEDFACH 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Van Bergen 等人在来自黎巴嫩近亲大家庭（家庭 1）的 2 名儿童（患者 1 和 2）中患有 NEDFACH（2020）在 EXOC2 基因（R437X; 615329.0001 ）中发现了一个纯合无义突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。一名无关的意大利女孩（患者 3）患有与 EXOC2 基因（R130H，615329.0002和 L580S，615329.0003）复合杂合错义突变相关的类似疾病）随后通过 Matchmaker Exchange 数据库进行识别。与对照相比，来自具有无义突变的患者 2 的细胞显示出 EXOC2 蛋白水平降低和囊泡融合率降低。相比之下，携带复合杂合错义变体的患者 3 的成纤维细胞显示出正常的蛋白质水平和正常的囊泡融合率。然而，来自两名患者的细胞表现出胞吐作用受损。虽然纤毛长度类似于对照，从两名患者细胞显示显著降低EXOC2相互作用蛋白ARL13B（本地化608922）的纤毛。这种有缺陷的定位可以通过表达野生型 EXOC2 来挽救。范伯根等（2020）注意到，与家族 1 患者相比，患者 3 的表型较轻，与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，患者 3 的脑部成像显示臼齿征，这通常与纤毛病有关。