脑白质营养不良，髓鞘形成低下21

Hypomyelinating leukodystrophy-21（HLD21）是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是从婴儿期开始就出现全面发育迟缓，并在生命的最初几十年中丧失运动、言语和认知里程碑。受影响的个体表现出小脑和锥体体征，包括眼球震颤、共济失调、肌张力障碍和痉挛，导致不能走动。其他更多变的特征包括喂养困难、小头畸形、视神经萎缩和癫痫的整体生长不良。脑成像显示白质弥漫性低髓鞘化以及小脑和胼胝体萎缩。这种疾病是进行性的，可能导致过早死亡（Dorboz 等人的总结，2018 年）。

有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见312080。

▼ 临床特点
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多尔博兹等人（2018）报告了 2 个无关男孩，每个男孩都是来自阿尔及利亚柏柏尔血统的近亲出生，从婴儿期开始患有严重的神经退行性疾病。他们有整体发育迟缓：患者 1 有张力减退，在 18 个月时获得坐姿，并且无法言语，而患者 2 在 12 个月时获得走路，步态失调，并且在 2 岁时只会说几句话。两者的认知功能都很差。神经功能障碍是进行性的，导致运动技能丧失和小脑和锥体体征的出现，包括肌张力障碍、痉挛、手足徐动、四肢轻瘫和运动障碍。他们分别只能在 6 岁和 12 岁时抬起头。其他常见特征包括喂养困难、小头畸形（-3 SD）、眼球震颤和隐睾症的整体发育不良。患者 1 有与感染或情绪压力相关的急性发作性代谢（低血糖、酮症）和神经系统（癫痫、昏迷）恶化。他还患有视神经萎缩和牙齿发育不全；患者 2 有低促性腺激素性性腺功能减退症。两名患者的脑成像显示弥漫性髓鞘形成不足与小脑和胼胝体进行性萎缩有关。患者 2 在 18 岁时突然死亡；患者 1 还活着，但在 12 岁时严重受损。作者强调了这些患者的消化功能障碍，因为他们都是管饲的。两名患者的脑成像显示弥漫性髓鞘形成不足与小脑和胼胝体进行性萎缩有关。患者 2 在 18 岁时突然死亡；患者 1 还活着，但在 12 岁时严重受损。作者强调了这些患者的消化功能障碍，因为他们都是管饲的。两名患者的脑成像显示弥漫性髓鞘形成不足与小脑和胼胝体进行性萎缩有关。患者 2 在 18 岁时突然死亡；患者 1 还活着，但在 12 岁时严重受损。作者强调了这些患者的消化功能障碍，因为他们都是管饲的。

▼ 遗传
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Dorboz 等人报道的家族中 HLD21 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 个无血缘关系的男孩中，每个男孩都是近亲出生的，具有 HLD21，Dorboz 等人（2018）在 POLR3K 基因（R41W; 606007.0001 ）中发现了纯合错义突变。该突变是通过纯合子映射和外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的，在两个家族中都与疾病分离。它在几个公共数据库中都没有发现，包括 gnomAD，或者在 500 个种族匹配的对照染色体中。患者成纤维细胞显示 tRNA（imet）、5S rRNA（参见180420）和 7SL RNA（参见612177）的表达降低）与对照相比。研究结果表明，突变导致的 RNA 调节中断导致了这些患者中观察到的神经功能障碍。