HIATT-NEU-COOPER 神经发育综合征

Hiatt-Neu-Cooper 神经发育综合征（HINCONS）的特征是全身发育迟缓，伴有行走延迟或无法行走，智力发育受损，言语不佳或无法说话。受影响的个体有轴向张力减退和畸形面部。其他更可变的特征可能包括癫痫发作、自闭症或行为异常以及大脑异常，例如发育不良的胼胝体或多小脑回（Hiatt 等人的总结，2018 年）。

▼ 临床特点
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希亚特等人（2018）报告了 11 名患者，包括一对同卵双胞胎，他们患有类似的神经发育障碍，这些患者与 RALA 基因的从头杂合突变相关，这些患者通过 GeneMatcher 程序确定。患者年龄从 16 个月到 16 岁不等，在婴儿早期就出现全面发育迟缓、肌张力减退、行走延迟或无法行走，以及智力发育中度至重度受损，言语不良或缺失以及眼神接触不良。他们往往有喂养困难，整体发育不良，有时身材矮小。几名患者需要坐轮椅，其中 2 名需要喂食管。6 名患者有各种类型的癫痫发作，包括失神、强直和肌阵挛，3 名患有自闭症谱系障碍，其他人有不同的行为异常。一些患者的脑成像是正常的，但在其他患者中显示出不同的异常，包括薄或发育不良的胼胝体、脑室周围神经胶质增生、髓鞘形成不全和多小脑回。大多数患者有畸形的面部特征，包括相对的大头畸形或小头畸形，前额宽阔突出，双颞部狭窄，中面部平坦，水平眉毛，内眦褶皱，轻度下垂，倾斜的睑裂，凹陷或宽鼻梁，鼻孔前倾，人中短，上部薄嘴唇、尖下巴、流口水和低位或向后旋转的耳朵。其他特征包括远端骨骼异常，例如细长的手指、第五指或脚趾倾斜，以及过度伸展的关节。脑室周围神经胶质增生、髓鞘形成不完全和多小脑回。大多数患者有畸形的面部特征，包括相对的大头畸形或小头畸形，前额宽阔突出，双颞部变窄，面中部平坦，眉毛水平，内眦褶皱，轻度下垂，倾斜的睑裂，凹陷或宽鼻梁，鼻孔前倾，人中短，上部薄嘴唇、尖下巴、流口水和低位或向后旋转的耳朵。其他特征包括远端骨骼异常，例如细长的手指、第五指或脚趾倾斜，以及过度伸展的关节。脑室周围神经胶质增生、髓鞘形成不完全和多小脑回。大多数患者有畸形的面部特征，包括相对的大头畸形或小头畸形，前额宽阔突出，双颞部变窄，面中部平坦，眉毛水平，内眦褶皱，轻度下垂，倾斜的睑裂，凹陷或宽鼻梁，鼻孔前倾，人中短，上部薄嘴唇、尖下巴、流口水和低位或向后旋转的耳朵。其他特征包括远端骨骼异常，例如细长的手指、第五指或脚趾倾斜，以及过度伸展的关节。倾斜的睑裂，凹陷或宽鼻梁，鼻孔前倾，人中短，上唇薄，下巴尖，流口水，耳朵低位或向后旋转。其他特征包括远端骨骼异常，例如细长的手指、第五指或脚趾倾斜，以及过度伸展的关节。倾斜的睑裂，凹陷或宽鼻梁，鼻孔前倾，人中短，上唇薄，下巴尖，流口水，耳朵低位或向后旋转。其他特征包括远端骨骼异常，例如细长的手指、第五指或脚趾倾斜，以及过度伸展的关节。

冈本等人（2019）报道了一名 9 岁的日本女孩全身发育迟缓、张力减退和智力发育严重受损；发育商数为 30。她的眼神接触不良、内斜视、散光和近视。畸形特征包括相对的大头畸形、额部隆起、内眦褶皱、宽鼻梁、薄上唇、尖下巴和低位、向后旋转的耳朵。她也有攻击性行为，包括自残和烦躁不安。脑成像正常。

▼ 遗传
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Hiatt 等人在 HINCONS 患者中发现的 RALA 基因杂合突变（2018）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 11 名患有 HINCONS 的患者中，包括 2 名单卵双胞胎男孩，Hiatt 等人（2018）鉴定了 RALA 基因中的从头杂合突变（参见，例如，179550.0001 - 179550.0004）。通过外显子组或基因组测序发现突变，并通过GeneMatcher程序确定患者。除了 1 名患者之外，其他所有患者都证明了这些突变是从头发生的，他们的父母 DNA 不可用。有 5 个错义突变、1 个无义突变和 1 个框内缺失。除了 1（R176X）之外，gnomAD 数据库中都没有，除了 R176X 之外的所有都出现在 GTP/GDP 结合域中的保守残基上。R176X 被认为是一种意义不确定的变体。选定突变的体外功能表达研究表明，与对照相比，大多数测试的突变导致 GTPase 活性和 RALA 效应子结合的显着降低。S157A 变体（ 179550.0004）也损害 GTPase 活性，但导致 RALA 效应子结合增加，表明可能的组成型功能获得效应。尽管作者得出结论认为 RALA 是最重要的因素，但 5 名患者在其他基因中携带了可能导致该表型的变异。

在一个有 HINCONS 的日本女孩中，冈本等人（2019）在 RALA 基因中发现了一个从头杂合错义突变（V25M; 179550.0001 ）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。