Radio-Tartaglia综合征

Radio-Tartaglia 综合征（RATARS）是一种神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓，智力发育受损、言语迟缓和行为异常。受影响的个体表现出肌张力减退、轻度运动困难和颅面畸形。脑成像可能显示非特异性缺陷；极少数患者有癫痫发作或锥体征。一部分个体可能患有先天性心脏缺陷、性早熟和女性肥胖。其中一些特征与在染色体 1p36 缺失综合征（ 607872 ）患者中观察到的特征相似（Radio 等人的摘要，2021 年）。

▼ 临床特点
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无线电等（2021）报告了来自 33 个无关家庭的 34 个人，他们患有类似的神经发育障碍，通过基因分析确定。患者整体发育迟缓，智力发育受损，言语障碍。81% 的患者出现行为或精神异常，包括自闭症特征、焦虑、攻击性行为和多动症；1 名患者（S20）发展为精神分裂症。一些患者能够上特殊学校。其他常见特征包括全身性肌张力减退（73%）、口肌张力减退（43%）、步态不平衡（52%）和锥体征（25%）。三名患者出现癫痫发作。脑成像显示研究的 22 名患者中有 14 名（64%）异常。特征包括多小脑回、异位、小脑萎缩、脑室周围白质缺损、胼胝体发育不全和脊髓栓系。有特征性的面部外观，罕见的小头畸形、宽额头（26%）、前凸（16%）、双颞部变窄（39%）、弓形细长眉毛（39%）、synophrys（33%）、telcanthus（26%）、内眦褶皱（39%）、发育不良的耳朵（35%）和具有球根状/突出鼻尖的宽鼻（52%）。部分患者人中长、上唇薄、牙齿异常、上颚高拱或下巴尖。还存在神经系统外特征，包括先天性心脏缺陷（28%），例如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。额叶隆起（16%）、双颞部变窄（39%）、弓形细长眉毛（39%）、双突眼（33%）、长角突（26%）、内眦褶皱（39%）、发育不良的耳朵（35%）和宽具有球根状/突出鼻尖的鼻子（52%）。部分患者人中长、上唇薄、牙齿异常、上颚高拱或下巴尖。还存在神经系统外特征，包括先天性心脏缺陷（28%），例如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。额叶隆起（16%）、双颞部变窄（39%）、弓形细长眉毛（39%）、双突眼（33%）、长角突（26%）、内眦褶皱（39%）、发育不良的耳朵（35%）和宽具有球根状/突出鼻尖的鼻子（52%）。部分患者人中长、上唇薄、牙齿异常、上颚高拱或下巴尖。还存在神经系统外特征，包括先天性心脏缺陷（28%），例如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。内眦褶皱（39%）、发育不良的耳朵（35%）和具有球根状/突出鼻尖的宽鼻（52%）。部分患者人中长、上唇薄、牙齿异常、上颚高拱或下巴尖。还存在神经系统外特征，包括先天性心脏缺陷（28%），例如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。内眦褶皱（39%）、发育不良的耳朵（35%）和具有球根状/突出鼻尖的宽鼻（52%）。部分患者人中长、上唇薄、牙齿异常、上颚高拱或下巴尖。还存在神经系统外特征，包括先天性心脏缺陷（28%），例如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。包括先天性心脏缺陷（28%），如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。包括先天性心脏缺陷（28%），如室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭和二尖瓣关闭不全，以及脊柱侧弯、短指、脚趾异常、皮肤干燥和血管瘤。在一部分受试者（22%）中发现性早熟，受影响的女性往往 BMI 增加或肥胖。

▼ 遗传
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Radio 等人在大多数 RATARS 患者中鉴定出 SPEN 基因中的杂合突变（2021）从头发生。2个家系的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 34 名患者中，包括 2 名同胞，患有 RATARS，Radio 等人（2021）鉴定了 SPEN 基因中的杂合截短突变（ 613484.0001 - 613484.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。通过 GeneMatcher 程序和 DECIPHER 数据库确定患者。绝大多数突变是从头发生的，尽管它们是从 2 个家庭的受影响的父母那里遗传的。突变分布在基因的整个编码区，没有明显的基因型/表型相关性。没有进行变体的体外功能表达研究，但预计它们会导致单倍剂量不足的功能丧失。与对照组相比，全基因组甲基化分析未显示来自 11 名患者的细胞模式之间存在显着差异。然而，当仅限于具有 SPEN 截断突变的女性时，与对照相比，X 染色体表观遗传特征存在明显差异，表明 SPEN 在 X 染色体失活和 X 连锁基因沉默中起作用。该报告定义了 X 染色体特异性表观特征的范式，它是特定综合征特征的基础，可用于对患有神经发育障碍的个体进行分类。