免疫缺陷 80 有或没有先天性心脏病

免疫缺陷-80 伴或不伴先天性心肌病（IMD80）是一种常染色体隐性免疫疾病，具有多种表现。据报道，一名婴儿型慢性巨细胞病毒（CMV）感染与 NK 细胞严重减少有关。另一个家庭有 3 个受影响的胎儿，显示出限制性心肌病和脾脏和胸腺发育不良（Baxley 等人的摘要，2021 年）。

▼ 临床特点
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梅斯等人（2020）报告了一个男孩，父母无关，他在 16 个月大时出现发烧、器官肿大、腹泻和 CMV 感染。实验室研究显示 B 和 T 细胞轻度减少，效应和记忆 T 细胞减少，以及严重的 NK 缺乏症。进一步的分析表明，与介导靶细胞裂解的 CD56（dim） NK 细胞相比，CD56（bright） NK 细胞更多地产生细胞因子。该患者因疑似原发性免疫缺陷接受了骨髓移植，但他在 24 个月大时死于巨细胞病毒（CMV）。

临床变异性

巴克斯利等人（2021）报道了一个家庭，其中 3 个胎儿由无关父母受孕，在子宫内出现心包和胸腔积液、胎儿水肿以及与限制性心肌病相关的心脏功能下降。尸检显示右心房严重扩张，左心室增厚；组织学检查显示心内膜心肌纤维弹性组织增生。所有胎儿也有胸腺和脾脏发育不全，表明正在发育的免疫系统受到破坏。

▼ 遗传
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Mace 等人报道的家族中 IMD80 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一个没有先天性心肌病的 IMD80 男孩中，Mace 等人（2020）鉴定了 MCM10 基因中的复合杂合突变（R426C，609357.0001和 R582X，609357.0002）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。对患者细胞的详细研究显示细胞周期缺陷和 DNA 损伤的存在，这可能反映了复制压力。敲除细胞系中的 MCM10 基因会导致细胞周期进程受损，S 期细胞增多，G2/M 期细胞减少；然而，细胞毒功能不受影响。梅斯等人（2020）得出结论，突变对 NK 细胞功能的影响来自异常发育，而不是细胞毒性缺陷。进一步的细胞研究和对 MCM10 基因敲除或患者发现突变的小鼠的研究显示 NK 细胞终末分化受到干扰，这也在患者中观察到，表现为 NK 细胞总数减少和 CD56 水平升高（明亮的）子集。研究结果表明 MCM10 在真核复制体、细胞周期进程的保真度和 NK 细胞终末分化中的作用。

在 3 个具有与 IMD80 兼容的先天性心肌病和淋巴网状发育不全的胎儿中，Baxley 等人（2021）确定了 MCM10 基因中的复合杂合功能丧失突变：移码和剪接位点突变（609357.0003和609357.0004）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。MCM10 单倍体不足细胞的体外功能研究表明，由于细胞死亡增加，细胞增殖减慢，存活率降低。与对照组相比，这些缺陷与细胞周期的延迟进展和 DNA 合成减少有关。与对照相比，单倍体不足的细胞中的原点激发事件减少了 25%，活动复制叉的数量也减少了。随着细胞持续传代，细胞活力降低，这与基因组不稳定性、异常染色体重排、端粒复制叉停滞和端粒长度随时间的侵蚀有关。巴克斯利等人（2021）表明突变使某些细胞谱系在分化过程中容易过早停滞。

▼ 基因型/表型相关性
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巴克斯利等人（2021）指出，与Mace 等人报道的活产患者相比，3 名具有双等位基因 MCM10 突变且对蛋白质具有显着不利影响的胎儿具有更严重的表型，即胚胎致死性（2020），他在 1 个等位基因上携带了一个可能的亚形错义突变。巴克斯利等人（2021）得出的结论是，正常组织发育所需的 MCM10 功能可能存在一个阈值，该阈值是细胞谱系特异性的，这可以解释所报告患者的表型差异。