布拉蒂-哈雷尔综合症

Buratti-Harel 综合征（BURHAS） 是一种神经发育障碍，其特征是婴儿肌张力减退、全面发育迟缓、轻度运动和言语迟缓以及轻度至中度智力发育受损。一些患者能够上特殊学校并表现出学习困难，而另一些患者则受到更严重的影响。患者有明显的畸形面部特征，包括眼距过宽、睑裂下斜、斜视和低位小耳朵。其他特征可能包括伴有进食困难的喉软化症和远端骨骼异常（Buratti 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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布拉蒂等人（2021）报告了 5 名具有类似神经发育障碍的无关患者，他们是通过遗传学诊所和研究中心的合作确定的。这些患者的年龄从 18 个月到 15 岁不等，来自不同的种族，包括欧洲人、德系犹太人、韩国人和混血儿。他们在出生后不久或婴儿早期就出现肌张力减退，后来表现出全面发育迟缓、轻度运动和行走迟缓、言语和语言迟缓，以及智力发育不同程度的受损。这名 15 岁的患者虽然表现出学习困难，但仍能上特殊学校。4例患者出现喉软化和胃食管反流，导致喂养困难。所有患者都有显着的畸形面部特征，包括眼距过宽、内眦褶皱、眉毛内侧稀疏、和小、低位、向后旋转的耳朵。其他更多变的特征包括下斜睑裂、高弓形上颚、宽鼻梁、人中短或长、悬雍垂分叉、小颌或前颌、斜视和内斜视。一些患者有宽大的拇指和拇趾，覆盖脚趾，无名指或脚趾倾斜，指甲发育不良，牛奶咖啡斑，尿道下裂和睾丸未降。

▼ 遗传
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Buratti 等人在 BURHAS 患者中发现的 SIAH1 基因杂合突变（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 5 名与 BURHAS 无关的患者中，Buratti 等人（2021）在 SIAH1 基因（ 602212.0001 - 602212.0005 ） 中鉴定了 5 个不同的从头杂合错义突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。突变发生在整个基因的保守残基上。4 个突变的体外功能表达研究表明，它们导致 SIAH1 无法刺激 WNT（见164820）活性，以及​​对底物 AXIN（603816）的泛素化活性丧失）。这些发现与功能丧失效应一致。作者认为，由突变引起的异常泛素化可能会导致 WNT/β-连环蛋白（ 116806 ） 信号通路失调，这可能反过来破坏神经元发育或神经递质受体信号传导。

双等位基因突变

莫尼斯等人（2017）报道了一名 2 岁沙特男孩（16N-0301） 发育迟缓和癫痫症，他被发现在 SIAH1 基因（c.91_91del，Glu31fs）的外显子 1 中携带纯合框内缺失。该突变是通过外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这名沙特男孩来自 1000 个沙特阿拉伯家庭，这些家庭具有各种疑似孟德尔表型，并接受了下一代测序。临床细节有限。