眼胃肠道神经发育综合征

眼胃肠神经发育综合征（OGIN）的特征是小眼和/或缺损与其他先天性异常相关，包括肛门闭锁、马蹄肾和结构性心脏缺陷。大多数患者还观察到听力损失和严重的发育迟缓（Zha 等人，2020 年；Mor-Shaked 等人，2021 年）。

▼ 临床特点
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查等人（2020）报告了来自 4 个家庭的 5 名患者患有小眼症和/或缺损以及其他异常，包括听力损失和生长发育迟缓。患者 1 是一名 3.5 岁女孩，父母为巴基斯坦近亲，双侧虹膜和脉络膜视网膜缺损，累及视盘、右侧白内障和左侧小眼。她出生后体重增长缓慢，由于吞咽困难而接受鼻胃管喂养。其他异常包括喉裂、发声困难、前发际线低的轻度多毛症和骶骨凹陷。她的母亲经历了多次流产和死产。患者 2 是一名 26 岁的男性，双侧小眼炎和虹膜角膜粘连，也有突出的单耳和听力损失、二叶主动脉瓣和马蹄形肾。他有严重的发育和认知延迟，不能说话，还有自闭症。患者 3 是一名 7 岁的阿拉伯女孩，由于眼轴长度增加以及虹膜和视网膜右侧鼻下缺损，患有严重近视。患者 4 和 5 是法裔加拿大同胞，他们患有虹膜和脉络膜视网膜缺损、感音神经性耳聋、发育迟缓和肛门闭锁。11 岁的弟弟（患者 4）也表现出产后小头畸形、身材矮小和畸形特征，包括左侧上睑下垂、左侧单耳和突出的小柱，而他 6 岁的妹妹（患者 5）也有阴道瘘、半椎体和自闭症谱系障碍。患者 4 和 5 是法裔加拿大同胞，他们患有虹膜和脉络膜视网膜缺损、感音神经性耳聋、发育迟缓和肛门闭锁。11 岁的弟弟（患者 4）也表现出产后小头畸形、身材矮小和畸形特征，包括左侧上睑下垂、左侧单耳和突出的小柱，而他 6 岁的妹妹（患者 5）也有阴道瘘、半椎体和自闭症谱系障碍。患者 4 和 5 是法裔加拿大同胞，他们患有虹膜和脉络膜视网膜缺损、感音神经性耳聋、发育迟缓和肛门闭锁。11 岁的弟弟（患者 4）也表现出产后小头畸形、身材矮小和畸形特征，包括左侧上睑下垂、左侧单耳和突出的小柱，而他 6 岁的妹妹（患者 5）也有阴道瘘、半椎体和自闭症谱系障碍。

Mor-Shaked 等人（2021）报告了来自一个多血缘穆斯林阿拉伯家庭的 2 兄弟，他们有严重的全球发育迟缓，几乎没有发育里程碑、严重的生长迟缓、肌张力减退和癫痫发作。畸形特征包括小头畸形、三角脸、小眼畸形、虹膜缺损和鼻翼发育不良的喙鼻。此外，两个男孩都有听力损失，注意到先证者是单侧和传导性的；心脏缺陷，包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉狭窄和右主动脉弓；肾脏异常，包括两者中的马蹄肾；和肛门闭锁。先证者患有甲状腺功能减退症，两名患者均出现慢性腹泻和脂肪泻，提示胰腺外分泌功能不全，尽管没有专门测量弹性蛋白酶。这对兄弟的脑成像显示中度全身皮质萎缩、轻度心室扩张和脑室周围白质信号增加，表明髓鞘形成障碍。先证者在 5 岁时死于呼吸道感染；由于反复出现呼吸道和泌尿道感染，他的弟弟经常住院。家族史包括先前因男性胎儿脑畸形和马蹄肾而终止妊娠，扩展家族史包括一名男性表亲，出生后 2 小时死于腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸，以及一名在 2 周大时因先天性畸形（包括肛门闭锁）而死亡的女婴。作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 脑室周围白质信号增加，表明髓鞘形成障碍。先证者在 5 岁时死于呼吸道感染；由于反复出现呼吸道和泌尿道感染，他的弟弟经常住院。家族史包括先前因男性胎儿脑畸形和马蹄肾而终止妊娠，扩展家族史包括一名男性表亲，出生后 2 小时死于腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸，以及一名在 2 周大时因先天性畸形（包括肛门闭锁）而死亡的女婴。作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 脑室周围白质信号增加，表明髓鞘形成障碍。先证者在 5 岁时死于呼吸道感染；由于反复出现呼吸道和泌尿道感染，他的弟弟经常住院。家族史包括先前因男性胎儿脑畸形和马蹄肾而终止妊娠，扩展家族史包括一名男性表亲，出生后 2 小时死于腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸，以及一名在 2 周大时因先天性畸形（包括肛门闭锁）而死亡的女婴。作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 由于反复出现呼吸道和泌尿道感染，他的弟弟经常住院。家族史包括先前因男性胎儿脑畸形和马蹄肾而终止妊娠，扩展家族史包括一名男性表亲，出生后 2 小时死于腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸，以及一名在 2 周大时因先天性畸形（包括肛门闭锁）而死亡的女婴。作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 由于反复出现呼吸道和泌尿道感染，他的弟弟经常住院。家族史包括先前因男性胎儿脑畸形和马蹄肾而终止妊娠，扩展家族史包括一名男性表亲，出生后 2 小时死于腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸，以及一名在 2 周大时因先天性畸形（包括肛门闭锁）而死亡的女婴。作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 扩展的家族史包括一位男表弟，他在出生后 2 小时内因腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸而死亡，以及一位在 2 周大时死于包括肛门闭锁在内的先天性畸形的女婴. 作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS; 扩展的家族史包括一位男表弟，他在出生后 2 小时内因腹胀、盆腔肾脏、下肢畸形和三角脸而死亡，以及一位在 2 周大时死于包括肛门闭锁在内的先天性畸形的女婴. 作者指出与 Johanson-Blizzard 综合征（JBS;243800 ）结合生长不良、全面发育迟缓、畸形特征与发育不良的鼻翼、外分泌胰腺功能障碍、甲状腺功能减退症和先天性异常，并指出 CAPN15 相关的眼部异常似乎是该疾病与 JBS 之间的关键区别.

▼ 遗传
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Zha等人报道的OGIN在近亲家庭中的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Zha 等人通过全外显子组测序（WES）对来自英国发育性眼病队列的 55 名患者进行了研究（2020）鉴定了一名 3.5 岁的巴基斯坦女孩（患者 1），患有单侧小眼畸形和双侧缺损，她是 CAPN15 基因错义突变的纯合子（G969S；603267.0001）。随后的 WES 确定了另外 4 名患有无眼/小眼/缺损（AMC）谱系障碍和 CAPN15 基因双等位错义突变的个体，其中包括一名 26 岁的男性（患者 2），他是 S720F（603267.0002 W）和 R8000W变体的复合杂合子（ 603267.0003 ）; 一名 7 岁阿拉伯女孩（患者 3），她是 R1028K 变化的纯合子（ 603267.0004）; 和一名法裔加拿大兄弟姐妹（患者 4 和 5）是 S613L 变异的纯合子（ 603267.0005 ）。家庭中未受影响的父母和同胞对于各自的突变是杂合的。

在 OGIN 来自一个多血缘的阿拉伯穆斯林家庭的 2 个兄弟中，Mor-Shaked 等人（2021）进行了仅限先证者的外显子组测序，并确定了涉及剪接位点的 47 bp 缺失的纯合性（ 603267.0006 ）。Sanger 测序证实了家族中突变与疾病的分离。注意到 2 兄弟似乎比Zha 等人报告的患者受到的影响更严重（2020），作者提出双等位基因功能丧失变异可能会导致更严重的综合征。