淋巴管畸形 9

淋巴管畸形 9（LMPHM9）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在生命的最初几十年出现下肢淋巴水肿。影像学可能显示淋巴回流和淋巴通道瓣膜缺陷。有可变的表现力和不完全的外显率；女性突变携带者比男性携带者更可能表现出疾病表现（Erickson 等人的总结，2019 年）。

有关淋巴管畸形遗传异质性的讨论，请参见153100。

▼ 临床特点
------
冈萨雷斯-加雷等人（2016）报道了一个大的多代家庭，其中跨 3 代的 7 名女性患有下肢淋巴水肿。先证者是一名 62 岁的女性，她在 10 岁时出现下肢水肿。在 39 岁时确诊后，她开始加压治疗。她还患有 II 型糖尿病、高胆固醇和高血压。荧光淋巴成像显示广泛的真皮回流和腿部异常的“片状”流动，表明收集血管中淋巴推进的瓣膜机制存在缺陷。她 84 岁的无症状母亲也接受了影像学检查，有皮肤回流区域和弯曲的淋巴管，但淋巴管形成良好，并观察到淋巴液的主动推进。家庭中还有另外 3 名受影响的女性被确认患有该突变；临床细节有限。

马耳他语等（2019）报告了 4 名不相关的先证者，他们在 8 到 15 岁之间开始出现淋巴水肿。其中一名患者（患者 4）具有更多的综合征表型，让人联想到 Noonan 综合征。第五个患者在 77 岁时发病。淋巴水肿影响所有患者的下肢。有 3 个家族有该病的家族史，表现程度不一。与男性相比，女性突变携带者具有更严重的表型。

埃里克森等人（2019）报道了一个大家庭，其中 5 名女性患有淋巴水肿。经临床检查，没有男性被认为受到影响。这些女性的年龄从 14 岁到 44 岁不等，在出生和十几岁之间就开始出现下肢水肿。对 2 名受累女性进行的淋巴闪烁扫描显示多种异常，包括淋巴管扩张区域、瓣膜功能障碍和胸导管反流。他们在临床上未受影响的父亲的影像检查发现了淋巴系统的一些细微异常。

▼ 遗传
------
Erickson 等人报告的家族中 LMPHM9 的遗传模式（2019）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致，尤其是在男性中。

▼ 分子遗传学
------
Gonzalez-Garay 等人在 3 代家庭中 5 名患有 LMPHM9 的受影响女性（2016）在 CELSR1 基因中发现了一个杂合无义突变（W1957X; 604523.0003）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库中。没有对该变体进行功能研究，但预计它会导致功能丧失。作者推测，如果表达突变的截短蛋白，它将缺少几个重要的功能域，包括整个钙粘蛋白域、5 个 EGF 域和 LamG 域。研究结果表明，有缺陷的平面细胞极性信号通路可能有助于淋巴水肿的发展。

在 5 名与 LMPHM9 无关的患者中，Maltese 等人（2019）鉴定了 CELSR1 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如，604523.0004 - 604523.0006）。通过下一代测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，有不完全外显的证据。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者属于 95 名具有相似表型的先证者；因此，CELSR1 中的突变占先证者的 5.3%，作者建议将其添加到诊断基因组中。

在 5 名来自具有 LMPHM9 的大型多代家庭的受影响妇女中，Erickson 等人（2019）在 CELSR1 基因（ 604523.0007 ）中发现了一个杂合移码突变。该突变由全外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实，与家族中的疾病分离，但表现出不完全外显，尤其是在临床未受影响的男性携带者中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者指出，CELSR1 参与血管内皮细胞迁移和增殖。