常染色体显性智力发育障碍 65

常染色体显性遗传性智力发育障碍-65（MRD65）的特征是运动和语言获得延迟、智力发育不全和行为异常。受影响的个体也有畸形的面部特征。脑成像可能正常或可能显示异常，包括小脑发育不全、胼胝体发育不良、海马畸形和多小脑回。还可能观察到喂养困难、张力减退和癫痫发作（Duncan 等人，2020 年）。

▼ 临床特点
------
邓肯等人（2020）报告了 9 名不相关的先证者，年龄从 13 个月到 12 岁不等，患有神经发育障碍。在进行外显子组测序后，通过 GeneMatcher 程序确定患者。所有人都在婴儿期开始出现全面性发育迟缓，运动和智力发育受到不同程度的损害。有几个在婴儿期有喂养困难，但除 1 名患者（患者 7）外，所有患者的总体生长正常，其表型最严重。其他特征包括张力减退、语言延迟、行为异常和癫痫发作（3 名患者）。受影响最严重的患者，患者 7，是一名 14 个月大的肌张力减退女童，她无法翻身、无法说话，并且需要喂食管。她还患有皮质视力障碍、婴儿痉挛症、腭裂和房间隔缺损。所有患者都有畸形的面部特征，但没有注意到常见的格式塔。畸形特征包括突出的中脊、同位突、稀疏的颞毛、异常的睑裂、人中短或长、鼻梁宽、鼻子短或上翘、嘴角下垂。有时也观察到短手和斜指。据报道，4 名患者的脑成像正常。其他 5 名患者有不同程度的脑结构异常，包括小脑发育不全、胼胝体部分发育不全、海马畸形和巨大脑池；2 例患者有多小脑回。鼻子短或上翘，嘴角下垂。有时也观察到短手和斜指。据报道，4 名患者的脑成像正常。其他 5 名患者有不同程度的脑结构异常，包括小脑发育不全、胼胝体部分发育不全、海马畸形和巨大脑池；2 例患者有多小脑回。鼻子短或上翘，嘴角下垂。有时也观察到短手和斜指。据报道，4 名患者的脑成像正常。其他 5 名患者有不同程度的脑结构异常，包括小脑发育不全、胼胝体部分发育不全、海马畸形和巨大脑池；2 例患者有多小脑回。

▼ 遗传
------
Duncan 等人在 7 名 MRD65 患者中鉴定出 KDM4B 基因中的杂合突变（2020）从头发生。在 2 名患者中，突变是从轻度受影响的父母遗传的，与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
------
在 9 名与 MRD65 无关的患者中，Duncan 等人（2020）鉴定了 KDM4B 基因中的杂合突变（参见，例如，609765.0001 - 609765.0005）。有 4 个错义、3 个移码和 2 个剪接变体；gnomAD 数据库中没有。大多数是从头发生的，但 2 名患者（患者 6 和 9）从轻度受影响的父母那里遗传了该变异。通过GeneMatcher程序确定患者，通过外显子组测序发现突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致功能丧失或降低。邓肯等人（2020）表明 KDM4B 功能的降低导致调节大脑发育和皮质发生的靶基因的转录受到抑制。

▼ 动物模型
------
邓肯等人（2020）发现 Kdm4B 杂合缺失的小鼠具有脑结构异常，包括整体脑容量减少、海马齿状回体积减少、胼胝体部分发育不全和脑室扩大。突变小鼠表现出一些过度活跃，没有达到统计显着性。Kdm4B 的纯合敲除是胚胎致死的。