脑白质营养不良，髓鞘形成低下22

Hypomyelinating leukodystrophy-22（HLD22） 是一种神经系统疾病，其特征是整体发育迟缓，智力发育轻度受损，运动障碍明显，行走能力有限或无法行走和构音障碍。受影响的个体有四肢痉挛和锥体征，以及眼球震颤、远视和散光。脑成像显示髓鞘形成不足和髓鞘形成延迟，尽管连续成像显示中枢和外周白质区域都有一些进展（Riedhammer 等，2021）。

有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见312080。

▼ 临床特点
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里德哈默等人（2021）报告了 3 个无关儿童，年龄从 6.5 岁到 13 岁不等，患有类似的神经系统疾病。一些患者是通过 GeneMatcher 程序确定的。全球发育迟缓从婴儿早期就很明显，特别是在运动技能方面。他们实现了 3.5 至 4.5 年的坐姿，但其中 1 人从未学会走路，其他人只能在支撑下短距离行走或失去行走能力。在 2 至 4 岁时开始说话，但表达性语言延迟，患者有明显的口肌张力减退和流口水的发音问题。尽管没有测量智商，但认知障碍是轻微的。所有患者均有锥体征伴痉挛，包括肢体反射亢进、足底伸肌反应、颈部拱起和肌张力亢进。一个被诊断出患有脑瘫，另一个有一次与医疗程序相关的癫痫发作。未观察到肌张力障碍和共济失调。眼部特征包括眼球震颤、斜视、散光和远视。其他更多变的表现包括肢体挛缩和扁平足。脑成像显示 T1 和 T2 加权图像之间存在差异，表明髓鞘形成不足影响大脑和小脑。连续成像显示一些髓鞘进展，但它被延迟了。脑成像显示 T1 和 T2 加权图像之间存在差异，表明髓鞘形成不足影响大脑和小脑。连续成像显示一些髓鞘进展，但它被延迟了。脑成像显示 T1 和 T2 加权图像之间存在差异，表明髓鞘形成不足影响大脑和小脑。连续成像显示一些髓鞘进展，但它被延迟了。

▼ 遗传
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Riedhammer 等人在 HLD22 患者中鉴定出的 CLDN11 基因杂合突变（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 3 个与 HLD22 无关的儿童中，Riedhammer 等人（2021）鉴定了 CLDN11 基因中的从头杂合突变（601326.0001和601326.0002）。两种突变发生在相同的核苷酸上，导致停止丢失，从而使蛋白质在终止密码子后延长 39 个残基。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，在公共数据库中不存在，包括 gnomAD。来自 1 名患者的成纤维细胞显示 CLDN11 转录物水平与对照相似，表明突变转录物不会导致无义介导的 mRNA 衰减，并且可能产生延长的蛋白质。未对这些变体进行功能研究，但分子模型预测，添加的残基会在蛋白质的细胞质尾部添加一个 α 螺旋结构域，该结构域不会并入细胞膜。预计这种变化会影响蛋白质-蛋白质相互作用。

▼ 动物模型
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高等人（1999）发现 Cldn11-null 小鼠表现出神经系统和生殖缺陷，包括中枢神经系统神经传导减慢、明显的后肢无力和雄性不育。冷冻断裂显示在中枢神经系统髓鞘和突变小鼠的支持细胞之间不存在紧密连接的膜内链。这些结果表明 CLDN11 是平行阵列紧密连接链的介质，并将该蛋白质与紧密连接中的其他内在膜蛋白区分开来。