COFFIN-SIRIS 综合征 12

Coffin-Siris 综合征 12（CSS12）是一种神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓，智力发育不一、言语和语言迟缓，以及行为异常，如自闭症或多动症。受影响的个体可能在婴儿期出现张力减退和喂养不良。尽管大多数患者没有在其他形式的 CSS 中经常观察到的经典发育不全的第五指/指甲异常（Barish 等，2020），但存在可变的畸形面部特征。

有关 Coffin-Siris 综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 CSS1（ 135900 ）。

▼ 临床特点
------
巴里什等人（2020）报告了 12 名无关患者，年龄从 9 个月到 28 岁不等，患有类似的神经发育障碍。患者是通过合作并在 GeneMatcher 和未确诊疾病网络（UDN）的帮助下确定的。所有人都患有全球性发育迟缓，运动和智力发育不同程度受损。大多数人在 2 或 3 岁时学会走路，并且语言和语言发育迟缓。少数有张力减退和早期喂养困难，无法茁壮成长和整体生长不良。大约一半有自闭症特征或行为异常，如攻击性、冲动性和多动症。许多老年患者能够上特殊学校。2 名患者有癫痫发作，1 名患者有感音神经性听力损失。所有人都有显着的，如果可变的，畸形的面部特征，包括弱视或斜视，小头畸形（4 名患者）、大头畸形（1 名患者）、额部隆起、双颞部变窄、前发际线高或低、弓形眉毛、长睫毛、内眦褶皱、小的或倾斜的睑裂、深陷的眼睛、低位的耳朵，后旋的耳朵，突出的鼻梁，球根状或圆形的鼻尖，低小柱，薄的上唇，长或短的人中，高弓形的上颚，小颌骨，方或尖的下巴。少数人有脊柱侧弯或关节松弛，但只有 3 人有第五指/指甲发育不全。其他特征包括便秘、胃食管反流、近视和远视。耳朵向后旋转，突出的鼻梁，球根状或圆形的鼻尖，鼻小柱低，上唇薄，人中长或短，上颚高弓，小颌，方或尖的下巴。少数人有脊柱侧弯或关节松弛，但只有 3 人有第五指/指甲发育不全。其他特征包括便秘、胃食管反流、近视和远视。耳朵向后旋转，突出的鼻梁，球根状或圆形的鼻尖，鼻小柱低，上唇薄，人中长或短，上颚高弓，小颌，方或尖的下巴。少数人有脊柱侧弯或关节松弛，但只有 3 人有第五指/指甲发育不全。其他特征包括便秘、胃食管反流、近视和远视。巴里什等人（2020）指出，该表型与经典 Coffin-Siris 综合征和其他 SWI/SNF 相关智力障碍（SSRIDDs）的表型重叠，但也有些不同，因为第五指发育不全和粗糙的面部等经典特征不是在这个队列中经常观察到。

▼ 遗传
------
Barish 等人在 CSS12 患者中发现的 BICRA 基因杂合突变（2020）从头发生。

▼ 分子遗传学
------
在 9 名与 CSS12 无关的患者中，Barish 等人（2020）鉴定了 BICRA 基因中的从头杂合突变（参见，例如，605690.0001 - 605690.0005）。有 7 个无义或移码变体和 2 个错义变体；所有这些都不存在于 gnomAD 数据库中。另外三名患有该疾病的患者携带影响 BICRA 的基因内缺失。通过全外显子组、全基因组或基于阵列的测序发现突变和缺失。突变发生在整个基因中，没有明显的基因型/表型相关性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有这些都会导致单倍体不足的功能丧失。基于对果蝇的功能研究，作者认为 SWI/SNF 复合体的特定成分可能在基因组中具有独特的功能，这可以解释表型变异性。

▼ 动物模型
------
巴里什等人（2020）在 bicra 基因的直向同源物中产生了具有移码功能丧失变体的斑马鱼突变体。杂合子突变的动物没有可观察到的表型，杂合子的纯合突变后代也没有异常。然而，纯合突变父母的纯合后代具有显着的颅面缺陷，包括较短的头部长度和破坏的下颌元件。除了表明 BICRA 参与颅面发育之外，来自杂合突变亲本的幼鱼缺乏表型表明母体 RNA 或蛋白质在调节这些早期分子事件中发挥作用。