高甘油三酯血症 2

高甘油三酯血症-2（HYTG2）的特征是血浆甘油三酯水平中度至重度升高、总胆固醇水平升高和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平低。已经观察到外显率降低（Lee 等人，2011 年；Cefalu 等人，2015 年）。

▼ 临床特点
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切法卢等人（2015）报告了严重高甘油三酯的意大利姐姐和弟弟。先证者是一名 49 岁女性，其血浆甘油三酯水平接近 1000 mg/dL。通过饮食和 omega-3 脂肪酸治疗，她的血脂状况有所改善，甘油三酯水平低至 213 毫克/分升；然而，在包括治疗依从性差的 6 年随访期间，她的血浆甘油三酯水平出现较大波动，范围从接近正常的 150 mg/dL 到 1300 mg/dL。超声检查她有轻度脂肪肝。她 51 岁的弟弟也受到了类似的影响，据报道甘油三酯水平为 553 mg/dL，甘油三酯水平高达 1600 mg/dL。两名患者的总胆固醇水平也处于临界水平，高密度脂蛋白胆固醇水平较低。同胞们

▼ 遗传
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Cefalu 等人报道的家族中 HYTG2 的遗传模式（2015）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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李等人（2011）分析了 449 名高甘油三酯血症无关个体和 238 名匹配的血脂正常对照人群中的 CREB3L3 基因。他们在 449 名患者中的 12 名中发现了杂合非同义或插入突变，但在对照组中均未发现（p = 0.01），而同义变异在两组中的出现频率相似。在 3 名无关患者中发现了相同的复杂突变（245fs；611998.0001）；1 名患者有 W46X 无义突变（ 611998.0002）; 8个先证者是杂合的错义突变。在具有 CREB3L3 无义突变的 4 名先证者的核心家族中，尽管一些携带者亲属的甘油三酯水平正常或仅处于临界水平升高，但总体脂蛋白谱显示，与 5 名非携带者一级亲属相比，11 名突变携带者的平均血浆甘油三酯水平显着升高。 p = 0.021）。1000 基因组计划中另外 179 个多民族基因组的低覆盖率重测序仅鉴定了 G105R 变体和 1 个附加变体，这表明 CREB3L3 中的非同义变体在血脂正常人群中极为罕见。作者得出结论，CREB3L3 中罕见的杂合变异与高甘油三酯血症的多基因特征显着相关。

约翰森等人（2012）对 413 名欧洲血统的成年加拿大患者的高甘油三酯血症相关候选基因进行了重新测序，其血浆甘油三酯水平高于第 95 个百分位数，以及 324 名基于人群的对照。罕见的非同义变异在高甘油三酯血症病理生理学中建立的基因中最为丰富，包括 CREB3L3，并且与对照组相比，在高甘油三酯患者中大量过量（增加 2.3 倍；p = 0.0050）。作者表示，他们的发现支持人类多基因高甘油三酯血症中已知和新基因中罕见变异的累积负担。

Cefalu 等人在一个患有高甘油三酯血症的意大利家庭中，已知高甘油三酯血症相关基因的突变为阴性（2015）对 CREB3L3 基因进行了测序并确定了移码突变（ 611998.0003 ），该突变存在于 2 名受影响的同胞中，但不存在于他们未受影响的姐姐中。受影响的姐妹有 2 个临床未受影响的后代，一个 24 岁的女儿没有携带突变，一个 13 岁的女儿是突变的杂合子，但血脂正常。在另外 7 名高脂血症先证者、300 名不相关的正常血脂意大利人或公共变异数据库中未发现该变异。通过分析 APOE（ 107741）评估对甘油三酯水平的遗传调节作用）基因型和 APOC3（ 107720 ）变异显示先证者具有 E2/E4 APOE 基因型，而其他家族成员是 E2/E3 携带者，在 APOC3 基因中未检测到变异。

沃西克等人（2018）报道了一名 36 岁女性在接受雌激素治疗以支持植入后，作为体外受精方案的一部分，出现了甘油三酯水平超过 3,000 mg/dL 的发疹性黄瘤。停止激素治疗 4 周后，她的黄瘤几乎完全消退，但她的甘油三酯水平仍高于 3,000 mg/dL；在降脂治疗后，她的甘油三酯水平随后下降了约 80%。使用靶向下一代测序面板的基因检测揭示了 CREB3L3 基因中的无义突变（C296X）以及 APOA5 基因中的无义突变（Q275X）的杂合性（ 606368）。此外，她的高甘油三酯血症多基因风险评分极高，28 个可能的常见多态性甘油三酯升高等位基因中有 20 个，使她高于第 99 个百分位。作者得出结论，该患者的严重高甘油三酯血症表型可能是由于同时存在 CREB3L3 和 APOA5 中的无义变异，在强烈的多基因易感性背景下，雌激素的使用加剧了这种情况。

▼ 动物模型
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李等人（2011）研究了 Creb3l3 -/- 小鼠并观察到与野生型小鼠相比更高的血浆甘油三酯水平。血浆脂蛋白的分级显示，与野生型小鼠相比，Creb3l3 缺失小鼠的极低密度脂蛋白（VLDL）部分具有更高的甘油三酯含量。此外，突变小鼠的高甘油三酯血症因长期饥饿而加剧，禁食诱导的肝脏脂肪变性在突变小鼠中比在野生型小鼠中更为明显。与野生型小鼠相比，橄榄油灌胃导致 Creb3l3 -/- 小鼠中更严重的高甘油三酯血症，表明甘油三酯清除存在缺陷。Creb3l3 缺失小鼠也显示出较低的血浆 Lpl（ 609708）肝素给药后的活性，尽管 Lpl mRNA 水平正常，但与野生型小鼠相比，肝素从血管内皮释放 Lpl。添加野生型血清作为 Apoc 蛋白的来源显着增加了 Lpl 活性，并且输注野生型而非 Creb3l3 -/- 血清有效地降低了突变小鼠的甘油三酯水平。作者得出结论，Creb313 缺失小鼠的高甘油三酯血症是由于血浆中甘油三酯清除率降低所致。