伴有癫痫和牙龈增生的神经发育障碍

伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO）是一种常染色体隐性遗传病，具有高度可变的表型。一些患者早期正常发育，在生命的最初几年出现明显的发育倒退，而其他患者则表现为张力减退或发育延迟。大多数患者在生命的最初几年会出现与突出的下颌骨或小天使相关的明显牙龈肥大。其他更多变的特征可能包括粗糙的面部特征、视神经萎缩、感音神经性听力损失、共济失调和癫痫发作。脑成像可能显示小脑或脑萎缩和扩大的脑室。有一个广泛的表型谱，其特征可能随着年龄的增长而发展；这种疾病似乎包括一系列不断发展的神经系统表现（Harms 等人，2020 年）。

▼ 临床特点
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哈姆斯等人（2020）报告了来自 3 个无关家庭的 4 名 NEDSGO 患者。家庭 1 中的两个成年同胞（患者 1 和 2）在正常早期发育后在没有药物暴露的情况下出现牙龈肥大，年龄在 5 岁左右。然后他们表现出行为异常的发育倒退、学习成绩在 12 到 13 岁左右恶化、步态共济失调、震颤、言语不清、与视神经萎缩和视网膜色素异常相关的视力丧失、手指和脚趾的进行性屈曲挛缩以及粗糙面部特征具有远距、低垂鼻小柱和突出的下颌骨。两人均在 19 岁时开始癫痫发作，其中 1 位（患者 1）出现感音神经性听力损失。脑成像显示两名患者的小脑萎缩和扩张的大脑池。患者 2 在 25 岁时死亡。随后通过 GeneMatcher 程序确定了患者 3 和 4。患者 3 是一名 8 岁女孩，她在 3 岁时出现牙龈肥大、下颌骨突出和小天使，表现为下颌骨多房透亮病变。注意到她有轻微的发育迟缓，在 18 个月大时出现局灶性癫痫发作，以及单侧视盘苍白。2岁时的脑成像正常。她在临床上被诊断出患有拉蒙综合征（和单侧视盘苍白。2岁时的脑成像正常。她在临床上被诊断出患有拉蒙综合征（和单侧视盘苍白。2岁时的脑成像正常。她在临床上被诊断出患有拉蒙综合征（266270）。患者 4 是一名 8 个月大的男孩，他在妊娠 34 周时早产，患有巨大儿。他的肌张力减退，缺乏头部控制，无法翻身，眼球追踪不良。在 3 个月大时，他出现了伴有发热的癫痫持续状态，但继续出现非热性惊厥。其他特征包括眼距过长、大眉毛和大头畸形。脑成像显示侧脑室扩张和弥漫性脑萎缩。

▼ 遗传
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Harms 等人报告的家庭中 NEDSGO 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 3 个无关 NEDSGO 家庭的 4 名患者中，Harms 等人（2020）在 TBC1D2B 基因（ 619152.0001 - 619152.0005 ）中鉴定了纯合或复合杂合的功能丧失突变。通过全外显子组或全基因组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。有 3 个无义突变和 2 个移码突变。未进行变体的功能研究，但来自 2 名患者（患者 1 和 4）的细胞没有可检测到的 TBC1D2B 蛋白表达。在 HeLa 细胞中 CRISPR/Cas9 介导的 TBC1D2B 敲低损害了 EGFR（ 131550）内吞作用并导致血清饥饿期间细胞活力降低和细胞凋亡增加。作者推测 TBC1D2B 缺乏可能导致 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090 ）的降解增强，E-钙粘蛋白在上皮-间质转化（EMT）中发挥作用，其中异常可能是老年患者牙龈过度生长的基础。总体而言，研究结果表明，这些突变导致早期内吞转运缺陷和细胞死亡增加。