大麻素受体 1

大麻素是大麻的精神活性成分，主要是 δ-9-四氢大麻酚（THC）以及合成类似物。松田等人（1990）从大鼠脑中克隆了大麻素受体。

杰拉德等人（1991）从人脑干 cDNA 文库中分离出编码大麻素受体的 cDNA。推导出的氨基酸序列编码了 472 个残基的蛋白质，与Matsuda 等人克隆的大鼠大麻素受体具有 97.3% 的同一性（1990）。他们为人类睾丸中表达的相同大麻素受体的存在提供了证据。

▼ 基因功能
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油基乙醇酰胺（OEA）是内源性大麻素 anandamide 的天然类似物。与 anandamide 一样，OEA 以刺激依赖性方式在细胞中产生，并通过酶水解迅速消除，表明其在细胞信号传导中起作用。然而，OEA 不会激活大麻素受体。罗德里格斯·德丰塞卡等（2001）在大鼠身上证明，食物剥夺显着降低了小肠中的 OEA 生物合成。OEA 的给药导致食物摄入量和体重增加的有效和持续减少。这种厌食效应在行为上具有选择性，并且与控制饱腹感的大脑区域（室旁下丘脑核和孤束核）的离散激活有关。OEA 注射到脑室后不影响食物摄入，当用辣椒素处理去除外周感觉纤维时，它的厌食作用被阻止。罗德里格斯·德丰塞卡等（2001）得出结论，OEA 是一种脂质介质，参与进食的外周调节。

霍曼等人（2005）证明，一种不依赖阿片类药物的应激性镇痛形式是由大鼠大脑中内源性大麻样化合物的释放介导的。阻断中脑导水管周围灰质中的大麻素 CB1 受体可防止非阿片类药物应激引起的镇痛。在该区域，压力会导致 2 种内源性大麻素、脂质 2-花生四烯酸甘油和花生四烯酸的快速形成。2-花生四烯酰甘油失活酶单酰甘油脂肪酶的抑制剂选择性地增加 2-花生四烯酰甘油的浓度，并且当注射到导水管周围灰质时，以 CB1 依赖性方式增强压力诱导的镇痛。anandamide 失活酶脂肪酸酰胺水解酶抑制剂（FAAH; 602935），选择性地提高 anandamide 浓度，发挥了类似的效果。霍曼等人（2005）得出结论，2-花生四烯酸甘油和 anandamide 在导水管周围灰质中的协同释放可能介导不依赖阿片类药物的应激性镇痛。

伯格休斯等人（2005）发现 anandamide 作为一种化学引诱剂，通过激活 Trkb（NTRK2; 600456 ）来调节大鼠 Cb1r 阳性中间神经元迁移。Anandamide 诱导的趋化性与 Bdnf（ 113505 ）诱导的中间神经元迁移相加，但长时间的 anandamide 暴露会拮抗 Bdnf 诱导的皮质中间神经元分化。神经元分化与 Cb1r 和 Trkb 同时招募到 Cb1r 阳性中间神经元中的轴突末端节段相关，内源性大麻素诱导 Cb1r/Trkb 复合物的组装。幼崽在子宫内接触大麻中的大麻素会增加海马 Cck 的密度（ 118440）-阳性中间神经元，表明 CB1Rs 的过度激活会影响发育中神经元的出生后定位，并阻止皮层神经元网络的正确模式。

在小鼠海马和杏仁核切片中，Chevaleyre 等人（2007）发现 Rim1-α（RIMS1; 606629 ）是CNR1介导的突触前突触神经递质释放抑制的关键介质。操纵 cAMP 和蛋白激酶 A 的研究（PRKAR1A; 188830）水平表明，Cnr1 诱导的长期而非短期可塑性的下游激活需要突触前 cAMP/PKA 通路。Cnr1 的短暂激活通过阻断突触前电压门控钙通道或改变 G 蛋白信号传导导致短期抑制，从而产生短暂的效果。相比之下，长期抑郁会触发释放机制中的 PKA 和 Rim1 依赖性修饰。总体研究结果表明，这些大脑区域中抑制性突触的短期和长期突触前可塑性通过不同的途径起作用，并且 Rim1-α 是长期可塑性的介质。

Niehaus 等人通过酵母 2-杂交筛选人脑 cDNA 文库来鉴定 CB1 受体相互作用蛋白（2007）确定了 CRIP1（CNRIP1; 618538 ）。缺失分析表明，大鼠CB1 受体的远端C 端区域与大鼠Crip1 的34 至110 位氨基酸相互作用。共表达分析显示，大鼠 Crip1 亚型 Crip1a 和 Crip1b，与大鼠颈上神经节（SCG）神经元质膜附近的 CB1 受体共定位。Crip1a，但不是 Crip1b，抑制 CB1 受体对电压门控 Ca（2+）通道的强直抑制。然而，Crip1a 和 Crip1b 都不会改变 CB1 受体的表达或亲和力、Ca（2+）当前抑制的时间过程或从 SCG 神经元中 CB1 受体激动剂的抑制中恢复。

为了了解控制 CB1R 诱导的神经突生长的信号网络中决策的基本逻辑，Bromberg 等人（2008）分析了细胞刺激后数百个转录因子的激活。他们通过将 CB1R 连接到 23 个激活的转录因子，组装了一个计算机信号网络。该网络的统计分析预测了乳腺癌-1 蛋白 BRCA1（ 113705 ）在神经元分化中的作用以及从 CB1R 通过磷酸肌醇 3-激酶（见601232）到转录因子 PAX6（ 607108 ）的新途径）。这两个预测都得到了实验证实。使用激酶药物抑制剂的转录因子激活实验的结果揭示了部分 OR 门的网络组织，调节堆叠在控制转录因子的 AND 门上方的激酶，它们一起允许在 CB1R 诱导的神经突生长中进行分布式决策。

佩尼亚-安德拉德等人（2009）发现，在强烈的伤害性刺激下产生的内源性大麻素会激活抑制性背角神经元上的 1 型大麻素（CB1）受体，以减少 GABA 和甘氨酸的突触释放，从而使伤害性神经元因无痛刺激而兴奋。佩尼亚-安德拉德等人（2009）得出结论，抑制性背角中间神经元上的脊髓内源性大麻素和 CB1 受体充当异突触疼痛敏化的介质，并在背角疼痛控制回路中发挥意想不到的作用。

贝内代蒂等（2011）发现 CB1 受体介导了人类的非阿片类安慰剂镇痛作用。服用 CB1 受体拮抗剂利莫那班的个体报告在用非阿片类酮咯酸预处理后完全阻断了镇痛安慰剂反应，而在用阿片类吗啡预处理的患者中没有观察到疼痛缓解的变化。当不涉及阿片类药物系统时，这些发现表明内源性大麻素系统与安慰剂镇痛有关。

科赫等人（2015）测试了 CB1R 控制的喂食小鼠是否与阿黑皮素原活性降低相关（POMC; 176830）神经元。他们表明，CB1R 活性的化学促进会增加摄食，并且值得注意的是，CB1R 的激活也促进了 POMC 细胞的神经元活动。POMC 活性的这种自相矛盾的增加对于 CB1R 诱导的进食至关重要，因为“由设计药物专门激活的设计受体”（DREADD）介导的 POMC 神经元抑制减少了 CB1R 驱动的进食，而 DREADD 介导的 POMC 神经元激活增强了它。POMC 基因编码厌食肽 α-MSH 和阿片肽 β-内啡肽。CB1R 激活选择性地增加下丘脑中 β-内啡肽的释放，但不增加 α-MSH 的释放，全身或下丘脑阿片受体拮抗剂纳洛酮的给药可阻断急性 CB1R 诱导的进食。这些过程涉及线粒体适应，当被阻断时，科赫等人（2015）得出的结论是，这些结果揭示了 POMC 神经元在促进大麻素摄食方面的先前未曾预料的作用。

Hebert-Chatelain 等人（2016）表明，小鼠急性大麻素引起的记忆障碍需要激活海马线粒体 CB1（mtCB1）受体。海马线粒体中 CB1 受体的遗传排斥可防止大麻素诱导的线粒体活动性、突触传递和记忆形成的减少。mtCB1 受体通过线粒体内 G-α-i（参见139310）蛋白激活和随后对可溶性腺苷酸环化酶（SAC；605205）的抑制来发出信号。由此产生的蛋白激酶 A（PKA；见188830）依赖的线粒体电子传递系统特定亚基的磷酸化最终导致细胞呼吸减少。海马抑制 SAC 活性或操纵线粒体内 PKA 信号传导或复合物 I 亚基 NDUFS2（ 602985 ）的磷酸化抑制大麻素的生物能和健忘作用。因此，Hebert-Chatelain 等人（2016）得出结论，G 蛋白偶联的 mtCB1 受体通过调节线粒体能量代谢来调节记忆过程。通过将线粒体活动与记忆形成直接联系起来，这些数据表明生物能量过程是认知功能的主要急性调节器。

古根胡伯等人（2016）发现 Cnrip1a 在小鼠海马中的过表达通过增强大麻素诱导的 G 蛋白激活增加了 CB1 受体活性。Cnrip1a 过表达不影响基础 CB1 受体介导的短期可塑性，但它延长了激动剂诱导的 CB1 受体信号传导。Cnrip1a 在小鼠海马神经元中的过度表达广泛降低了急性癫痫样发作的严重程度，而不会影响情绪和运动行为。

希门尼斯-布拉斯科等人（2020）表明，与线粒体膜（mtCB1）相关的小鼠星形胶质细胞 CB1 受体的激活会阻碍大脑中葡萄糖的代谢和乳酸的产生，从而导致神经元功能的改变，进而损害社会互动分析中的行为反应。具体地，星形胶质细胞mtCB1受体的激活降低了线粒体复合物I亚基NDUFS4（磷酸602694），这降低了复杂I.这导致由星形胶质细胞中活性氧的产生的降低的稳定性和活性，影响糖酵解生产乳酸通过 HIF1（见603348）通路，最终导致神经元氧化还原应激和社会互动分析中行为反应的损害。对这些效应中的每一个进行遗传和药理学校正都会消除大麻素治疗对观察到的行为的影响。希门尼斯-布拉斯科等人（2020）得出的结论是，他们的研究结果表明，mtCB1 受体信号传导可以直接调节星形胶质细胞的葡萄糖代谢，以微调小鼠的神经元活动和行为。

▼ 生化特征
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晶体结构

邵等人（2016）报道了使用 G 蛋白偶联受体（GPCR）工程和脂质立方相结晶来确定与抑制剂 taranabant 结合的人类 CB1 受体的结构，分辨率为 2.6 埃。邵等人（2016）发现 CB1 的细胞外表面，包括高度保守的近膜 N 端区域，与其他脂质激活的 GPCR 不同，形成配体结合口袋的关键部分。对接研究进一步证明了这个相同的口袋如何容纳大麻素激动剂 THC。

▼ 测绘
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Hoehe 等人（1991）结合遗传连锁作图和染色体原位杂交确定了 CNR1 基因的基因组定位。建议与位于 6q21.1-q23 的CGA（ 118850 ）密切相关；最大 lod = 2.71 在 theta = 0.0。此外，CNR1 与定义基因座 D6Z1 的标记相关联，该序列仅定位于所有染色体的着丝粒并在 6 号染色体上富集。

Modi 和 Bonner（1991）使用人类基因的整个编码序列的粘粒克隆，通过原位杂交将人类 CNR1 基因座定位到 6q14-q15。

▼ 分子遗传学
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鲁索等人（2007）研究了 CNR1 基因的 SNP 是否与 2 个孤立的欧洲白人成年男性样本中的体脂肪量和分布有关。他们对意大利南部 Olivetti 前瞻性心脏研究的 930 名参与者和英国 Wandsworth 心脏和中风研究的 216 名参与者的 CNR1 外显子 4 中的 3813A/G 和 4895A/G SNP 进行了基因分型。3813G 等位基因与肩胛下皮褶厚度增加（24.2 + 9.1 vs 22.8 + 7.7 mm；p = 0.031）和腰围（99.1 + 8.8 vs 97.7 + 8.8 cm；p = 0.050）相关。鲁索等人（2007）得出结论，CNR1 的遗传变异与男性肥胖相关的表型有关。

▼ 动物模型
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莱登等人（1999）通过破坏小鼠的基因研究了中枢大麻素受体（CB1）的功能。突变小鼠对大麻素药物没有反应，证明了 CB1 在介导镇痛、强化、体温过低、运动不足和低血压方面的独特作用。阿片类药物的急性作用不受影响，但吗啡的增强特性和戒断综合征的严重程度大大降低。这些观察结果表明 CB1 参与阿片类药物的动机特性和身体依赖性的发展，并扩展了 CB1 和阿片类药物受体在介导成瘾行为的大脑区域中相互关联作用的概念。

迪马尔佐等（2001）表明，在暂时限制食物后，CB1 受体基因敲除小鼠的进食量少于其野生型同窝小鼠，并且 CB1 拮抗剂 SR141716A 减少了野生型而非基因敲除小鼠的食物摄入量。此外，有缺陷的瘦素（ 164160 ）信号传导与肥胖 db/db 和 ob/ob 小鼠和 Zucker 大鼠中下丘脑而非小脑的内源性大麻素水平升高有关。正常大鼠和 ob/ob 小鼠的急性瘦素治疗会减少下丘脑中的花生四烯酸和 2-花生四烯酰甘油。迪马尔佐等（2001）得出的结论是，下丘脑中的内源性大麻素可能会激活 CB1 受体以维持食物摄入并形成由瘦素调节的神经回路的一部分。

2-花生四烯酰甘油（2-AG）是一种与 CNR1 结合的内源性大麻素。帕尼卡什维利等（2001）证明，在小鼠大脑受伤后，2-AG 可能具有神经保护作用，其中涉及大麻素系统。小鼠闭合性头部损伤后，内源性 2-AG 水平显着升高。与对照组相比，在闭合性头部损伤后向小鼠施用合成 2-AG 可显着减少脑水肿、更好的临床恢复、减少梗塞体积和减少海马细胞死亡。2-AG 的有益作用被 CNR1 的拮抗剂剂量依赖性地减弱。

获取和存储厌恶记忆是整个动物王国中枢神经系统的基本原理之一。在没有强化的情况下，由此产生的行为反应会逐渐减弱，最终消失。大麻素受体 1 和内源性大麻素存在于与记忆相关的大脑区域并调节记忆。马尔西卡诺等人（2002）证明内源性大麻素系统在消除厌恶记忆方面具有核心功能。CB1 缺陷小鼠在听觉恐惧条件反射测试中显示出短期和长期消退严重受损，记忆获取和巩固不受影响。用 CB1 拮抗剂治疗野生型小鼠模拟了 CB1 缺陷小鼠的表型，表明在记忆消退时需要 CB1。一致地，灭绝试验期间的音调呈现导致基底外侧杏仁核复合体中内源性大麻素水平升高，该区域已知控制厌恶记忆的消退。在基底外侧杏仁核中，内源性大麻素和 CB1 与 GABA 介导的抑制电流的长期抑制有关。马尔西卡诺等人（2002）提出内源性大麻素通过对杏仁核局部抑制网络的选择性抑制作用促进厌恶记忆的消失。

马尔西卡诺等人（2003）产生的条件突变小鼠在主要前脑神经元中缺乏 1 型大麻素受体的表达，但在相邻的抑制性中间神经元中没有表达。在突变小鼠中，兴奋毒素红藻氨酸在体内诱导过度癫痫发作。在突变体的海马锥体神经元中，海人酸诱导的体外神经元兴奋阈值严重降低。海马酸给药迅速提高海马的 anandamide 水平，并诱导野生型主要海马神经元的保护机制。这些保护机制无法在突变小鼠中触发。马尔西卡诺等人（2003）得出的结论是，内源性大麻素系统提供按需保护，防止中枢神经系统神经元出现急性兴奋性毒性。

在小鼠中，Wang 等人（2004）发现 CB1 的遗传或药理学沉默导致大量胚胎滞留在输卵管中，导致妊娠失败。大麻素和肾上腺素能信号的药理学操作导致输卵管平滑肌收缩的变化，从而阻碍胚胎转移。王等人（2004）得出结论，输卵管肌层中的 CB1 和 β-2-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690 ）共同作用于将胚胎沿输卵管移入子宫，并指出该途径的破坏可能在异位妊娠中起作用.

伊德里斯等人（2005）证明 Cb1-null 小鼠骨量增加，并免受卵巢切除术引起的骨质流失。CB1 和 CB2（ 605051 ）受体的药理学拮抗剂通过促进破骨细胞凋亡和抑制几种破骨细胞存活因子的产生，在体内防止卵巢切除引起的骨丢失，并在体外引起破骨细胞抑制。伊德里斯等人（2005）得出结论，CB1 受体在调节骨量和卵巢切除术引起的骨丢失中起作用。

伯格休斯等人（2007）报道，CB1 大麻素受体在妊娠晚期啮齿动物皮层中 GABA 能中间神经元的轴突生长锥中富集。内源性大麻素通过激活 RhoA（ 165390 ）触发丝状伪足中的 CB1R 内化和消除，并诱导这些 GABA 能中间神经元的轴突生长锥的化学冲动和塌陷。同样，内源性大麻素降低了非洲爪蟾脊髓神经元的电流性。伯格休斯等人（2007）得出的结论是，他们的发现，连同缺乏 CB1R 的皮质 GABA 能中间神经元的目标选择受损，将内源性大麻素鉴定为轴突引导线索，并证明内源性大麻素信号传导调节体内突触发生和目标选择。

在皮肤接触超敏反应的动物模型中，Karsak 等人（2007）发现缺乏这两种已知大麻素受体的小鼠表现出过敏性炎症加剧。相比之下，脂肪酸酰胺水解酶（FAAH; 602935 ）缺陷小鼠的内源性大麻素 anandamide 水平增加，皮肤过敏反应减少。大麻素受体拮抗剂会加剧过敏性炎症，而受体激动剂会减轻炎症。卡尔萨克等人（2007）得出的结论是，他们的结果证明了内源性大麻素系统在皮肤接触过敏中的保护作用，并提出了治疗干预的目标。

莫诺里等人（2007）有条件地删除了小鼠特定神经元亚群中的 Cb1，以剖析参与 THC 作用的神经元回路。删除主要神经元中的 Cb1 会消除或强烈降低对 THC 的行为和自主反应。皮质谷氨酸能神经元中 Cb1 的缺失降低了 THC 的运动和低温效应。从大多数纹状体神经元和皮质谷氨酸能神经元亚群中删除 Cb1 可阻止 THC 的强直作用。在进行的所有测试中，缺乏 GABA 能神经元中 Cb1 的小鼠对 THC 的反应与野生型小鼠的反应相似。莫诺里等人（2007）得出的结论是 THC 的药理作用取决于 CB1 在几个神经元群中的表达，而不是在 GABA 能中间神经元中。