超米兰标准的肝癌患者治疗之后成功降期，还应选择肝移植治疗

根据欧美严格的肝癌肝移植入选标准，只有符合米兰或者 UCSF 标准的肝癌患者才能有资格接受肝移植手术，而超过这些标准的肝癌患者因为手术之后复发率过高，从而生存期较短，被认为是对肝源的浪费，被这个标准排除在外。但是一些肝癌患者接受一些抗肿瘤治疗之后，肿瘤可以降期至符合米兰标准以内，那这些患者是不是适合接受肝移植呢？尽管有一些回顾性研究表明这种做法可行，但还缺少严格的随机对照试验来验证。

这是在意大利开展的多中心临床试验，研究主持者是 Mazzaferro 教授。这个临床试验的流程比较复杂。招募的患者是超过米兰标准的肝癌患者（但不能太晚期，需要血管侵犯或肝外转移），他们在接受局部治疗、手术或系统治疗后（根据 MDT 的决定选择何种治疗），部分患者的肿瘤可以被成功降期。对于成功降期的患者，再接受 3 个月的观察，如果过了观察期之后，患者的肿瘤依然稳定的话，再接受随机分组，按照 1：1 的比例随机接受肝移植治疗或非移植的其他治疗。3 个月的观察期的设计虽然拖延了研究进度，但是非常有必要。因为有些患者的肿瘤在局部治疗后，肿瘤负荷很快下降，但这可能只是临时现象，治疗之后可能很快就进展。在观察期内，患者最多只能接受索拉非尼这样的抗肿瘤治疗，不能其他抗肿瘤治疗。这种做法也有一定的合理性，如果肿瘤可以通过全身治疗控制的话，那部分说明即便以后肝移植手术后肿瘤复发，也至少有个相对敏感的手段可以继续干预，而不至于束手无策。事实上也证明，这个观察期还是有用的，最终随机至肝移植组的患者中，没有一例在肝移植的等待期出现肿瘤复发或进展。

因为多方面的原因，这项研究被提前终止。一方面是因为欧洲肝癌肝移植的标准放宽了，另一方面我认为可能是研究入组病人太困难了，研究者也不得不提前终止了研究。研究从 2011 年持续到了 2015 年，一共 4 年，最终也只有 45 例患者接受随机分组，分别有 23 例和 22 例患者入组肝移植和非肝移植组。研究本来分两个阶段，但在 2b 期的阶段就终止了。

2b 期主要研究终点是 5 年无肿瘤相关事件的生存率，肝移植组和对照组分别为 76.8% 和 18.3%（HR=0.20，95%CI，0.07-0.57，P=0.003），5 年生存率分别是 77.5% 和 31.2%（HR=0.32，95%CI，0.11-0.92，P=0.035）。也就是说，如果一开始肿瘤分期超过米兰标准的肝癌患者，如果在接受治疗后肿瘤成功降期，并且条件允许的话，这时候接受肝移植手术，生存期应该比接受非移植治疗要强很多。

但研究没有回答一个问题，那就是这些降期患者接受肝移植之后的长期疗效与一开始就符合米兰标准的肝癌接受肝移植的效果相比会怎么样。因为只有证明前者不劣于后者，才算是更强的理由允许这部分患者接受肝移植。当然，国内的临床实践跟欧美不太一样，所以该研究对我们的指导价值相对有限。但是这个研究可以肯定地告诉我们，如果某个患者肿瘤分期比较晚，并且接受局部治疗之后可以肿瘤分期下降，这样的患者也可以考虑肝移植手术。

此外，肝癌的药物治疗取得了很多进展，特别是免疫治疗联合抗血管生成的靶向治疗（例如可乐组合”和T+A”组合）抗肿瘤活性很强，甚至可以使部分患者的全部肿瘤细胞被杀死。以往晚期患者可以尝试挽救性肝移植，但因为现在有了强大的抗肿瘤药物，也许这些患者可以先试试药物治疗，没准出现很好的疗效，如果效果不好再接受肝移植手术。因为这些晚期患者一旦做了肝移植，如果移植术后出现肝癌复发，就基本上不敢用免疫治疗了。

参考文献：Mazzaferro V, et al: Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging（XXL）: a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol 21:947-956, 2020  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204520302242