癌症，肝细胞

已在肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤中鉴定出许多不同基因的体细胞突变。这些包括TP53（191170），MET（164860），CTNNB1（116806），PIK3CA（171834），AXIN1（603816），以及APC（611731）。

家族性肝腺瘤见142330，有时与肝细胞癌有关。

▼ 说明
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肝细胞癌是恶性原发性肝肿瘤的主要组织学类型。它是全球第五大常见癌症和第三大癌症死亡原因。HCC 的主要危险因素是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染、慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染、长期膳食黄曲霉毒素暴露、酒精性肝硬化和其他原因引起的肝硬化。肝母细胞瘤占所有儿童恶性肿瘤的 1% 至 2%，最常见于 3 岁以下儿童。肝母细胞瘤被认为源自未分化的肝细胞（Taniguchi 等，2002）。

▼ 临床特点
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Kaplan 和 Cole（1965）以及Hagstrom 和 Baker（1968）描述了 3 兄弟的原发性肝癌。在这些患者中，没有公认的预先存在的肝脏疾病。丹尼森等人（1971）描述了 2 个死于原发性肝细胞癌的成年兄弟。两人都患有微结节性肝硬化，具有亚急性进行性病毒性肝炎的特征。澳大利亚抗原在寻求它的兄弟中得到证实。他们的父亲很早就死于肝细胞癌。

肝母细胞瘤已在同胞中得到描述（Fraumeni 等人，1969 年；Napoli 和 Campbell，1977 年；Ito 等人，1987 年）。

肝癌为婴儿巨细胞肝炎并发症的描述见231100。家族性肝细胞癌也可能解释为 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（ 613490 ）、血色病（ 235200 ）和酪氨酸血症（ 276700 ）。

江等人（2019）使用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析来表征与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的 110 对肿瘤和非肿瘤组织。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性。该队列被分为 SI、S-II 和 S-III 亚型，每种亚型都有不同的临床结果。S-III 的特点是胆固醇稳态破坏，与最低的总生存率和一线手术后不良预后的最大风险相关。

▼ 其他功能
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王等人（2019）中使用的激酶组聚焦遗传筛选以表明DNA复制的药理学抑制激酶CDC7（603311）诱导在肝癌细胞中选择性地与衰老突变TP53（191170）。后续的化学筛选鉴定出抗抑郁药舍曲林是一种杀死因抑制 CDC7 而衰老的肝细胞癌细胞的药物。舍曲林抑制 mTOR（ 601231）信号传导和靶向该途径的选择性药物在引起用 CDC7 抑制剂治疗的肝细胞癌细胞的凋亡细胞死亡方面非常有效。在用 CDC7 抑制剂处理的细胞中，mTOR 信号传导抑制后的反馈重新激活被阻断，导致 mTOR 持续抑制和细胞死亡。Wang 等人使用多种体内肝癌小鼠模型（2019）表明联合抑制 CDC7 和 mTOR 的治疗导致肿瘤生长显着减少。

▼ 分子遗传学
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体细胞突变

尾田等人（1996）在 7 个提供信息的肝母细胞瘤组织中的 4 个（57%）中观察到 APC 和/或 MCC（ 159350 ）位点的杂合性（LOH）丢失。在 13 个总病例中的 8 个（61.5%）中检测到体细胞突变，其中 9 个（69%）显示 APC 基因的遗传改变为 LOH 或体细胞突变（参见，例如，611731.0024）。在 2 例中证实了双突变。在这项研究中观察到的体细胞突变的性质是不寻常的，因为 10 个突变中有 9 个是错义的，只有 1 个案例具有由于插入导致的移码突变。相比之下，由于移码或无义突变，结直肠肿瘤中超过 90% 的 APC 基因突变导致 APC 蛋白被截短。

Thorgeirsson 和 Grisham（2002）综述了 HCC 的分子发病机制。恶性表型是异质的，是由在不同调节途径中发挥作用的许多基因破坏而产生的，从而产生 HCC 的几种分子变异。作者绘制了从乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和 AFB1 开始的从慢性肝炎开始的细胞事件的时间顺序图，这些事件共同造成了人类大约 80% 的 HCCS，并通过连续的步骤进行异型增生和瘤形成。他们绘制了 9 条不同染色体中的 11 个常染色体臂，发现这些染色体在超过 30% 的报告 HCC 中含有等位基因缺失。其他常染色体臂在超过 20% 的 HCC 中包含等位基因缺失。基因组畸变的异质性可能反映了不同病原体的作用。191170.0006 ）在长期暴露于 AFB 的患者的肿瘤中 p53。Thorgeirsson 和 Grisham（2002）列出了超过 15% 的 HCC 中受杂合性缺失（LOH）、突变或两者影响的 14 个基因。

通过 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806 ）中的突变激活无翼（Wnt）信号传导有助于 HCC 和肝母细胞瘤的发展（Taniguchi 等人的评论，2002 年）。为了探索额外的 Wnt 通路分子对肝癌发生的贡献，Taniguchi 等人（2002）检查了 CTNNB1 突变以及 AXIN1（ 603816 ）和 AXIN2（ 604025 ）中的突变）在 73 个 HCC 和 27 个肝母细胞瘤中。在 19.2%（73 个中的 14 个）HCC 和 70.4%（27 个中的 19 个）肝母细胞瘤中检测到 β-连环蛋白突变。HCC 中的β-连环蛋白突变主要是点突变，而超过一半的肝母细胞瘤有缺失。AXIN1 突变发生在 7 个（9.6%） HCC 和 2 个（7.4%）肝母细胞瘤中。AXIN1 突变包括 7 个错义突变、1 bp 缺失和 12 bp 插入。在 AXIN1 基因中发现的错义突变的优势不同于之前描述的小缺失或无义突变。AXIN1 基因座杂合性缺失出现在 5 个具有 AXIN1 突变的信息丰富的 HCC 中的 4 个中，表明 AXIN1 具有肿瘤抑制功能。在 2 例（2.7%）HCC 中发现 AXIN2 突变，没有在肝母细胞瘤中发现。两个 HCC 同时具有 AXIN1 和 β-catenin 突变，和 1 个 HCC 同时具有 AXIN2 和 β-连环蛋白突变。大约一半具有 AXIN1 或 AXIN2 突变的 HCC 在细胞核、细胞质或膜中显示出 β-连环蛋白积累。总体而言，数据表明，除了大约 20% 的 HCC 和 80% 的肝母细胞瘤具有导致肝癌发生的 β-连环蛋白突变外，AXIN1 和 AXIN2 突变似乎在另外 10% 的 HCC 和肝母细胞瘤中很重要。

李等人（2005）在73 种肝细胞癌中的 26 种（35.6%）中检测到 PIK3CA 基因的体细胞突变（参见，例如，171834.0007；171834.0008）。

李等人（2011）执行从10名患者的10 HCV有关的肝癌外显子测序和匹配的正常组织和额外受影响的个体的后续评估，并发现ARID2（新颖的失活突变609539在HCC（HCV相关HCC的4个主要亚型），乙型肝炎病毒（HBV）相关 HCC、酒精相关 HCC 和病因不明的 HCC）。值得注意的是，美国和欧洲 18.2% 的 HCV 相关 HCC 个体携带 ARID2 失活突变，这表明 ARID2 是一种肿瘤抑制基因，在该肿瘤亚型中相对常见。

黄等人（2012）使用外显子组测序来鉴定 10 名乙型肝炎病毒阳性肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）、肝内转移患者的体细胞突变。在 331 个非沉默突变中经常发现 C:GA:T 和 T:AA:T 颠换。值得注意的是，编码 SWI/SNF 染色质重塑复合物组分的ARID1A（ 603024 ）在 110 份（13%） HBV 相关 HCC 样本中的 14 份中发生突变。黄等人（2012）使用 RNA 干扰来评估 91 个已确认的突变基因在细胞存活中的作用。结果表明，这些基因中有 7 个，包括 VCAM1（ 192225 ）和 CDK14（ 610679），可能赋予 HCC 细胞生长和浸润能力。

基因表达研究

阿加瓦尔等人（1998）报告了一个 17.5 岁男孩由于高水平的芳香酶（CYP19A1; 107910）在大的纤维板层肝细胞癌中表达，导致血清雌酮（1200 pg/mL）和雌二醇-17（312 pg/mL）水平极高，抑制促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）（1.3和 2.8 IU/L），因此睾酮（1.53 ng/mL）。切除 1.5 公斤的肿瘤后，男性乳房发育症部分消退，并恢复了正常的激素水平。通过免疫组织化学，在肝癌细胞中检测到弥漫性胞质内芳香酶表达。Northern印迹分析显示，来自肝细胞癌的总RNA中存在P450芳香酶转录本，但在邻近肝脏和无病成人肝脏样本中均不存在。启动子 I.3 和 II 用于癌症中的 P450 芳香酶转录。

施维恩巴赫等人（2000）分析了 52 个人类肝癌样本的 DNA 和 RNA，发现 37 个信息丰富的样本中有 51% 的基因印记异常位于 11p15。最常检测到的异常是印记获得，这导致母体染色体上基因表达的丧失。与匹配的正常肝组织相比，肝细胞癌显示 CDKN1C（ 600856 ）、SLC22A1L（ 602631 ）和 IGF2（ 147470 ）等位基因之一的表达消失或显着降低。KvDMR1 基因的母体特异性甲基化缺失（ 607542）在肝癌中与 CDKN1C 和 IGF2 的异常表达相关，表明 KvDMR1 作为在成人组织中活跃的远程印记中心的功能。这些结果指出了表观遗传机制导致人类肿瘤中 11p15 印记基因表达缺失的作用。

叶等人（2003）分析了没有或有肝内转移的肝细胞癌样本的表达谱。使用监督机器学习算法，他们生成了一个分子特征，可以对转移性 HCC 患者进行分类，并确定与转移和患者生存相关的基因（尤其与肝内转移相关）。他们发现伴随转移的原发性 HCC 的基因表达特征与其相应转移的基因表达特征非常相似，这意味着有利于转移进展的基因是在原发性肿瘤中启动的。骨桥蛋白（OPN; 166490），在特征中被鉴定为先导基因，在转移性 HCC 中过度表达；骨桥蛋白特异性抗体在体外有效阻断 HCC 并抑制裸鼠 HCC 细胞的肺转移。因此，骨桥蛋白既是转移性 HCC 的诊断标志物，也是潜在的治疗靶点。

田边等人（2008）报道了 EGF 基因中61A-G SNP（ rs4444903 ）之间的关联（ 131530）和肝硬化患者肝细胞癌的发展。与 A/A 细胞系相比，G/G 肝细胞癌细胞系中 EGF 的分泌量是 A/A 细胞系的 2.3 倍，并且具有 G 等位基因的 mRNA 转录物显示出更长的半衰期和更高的稳定性。在 207 名肝硬化患者中，G/G 患者的肝脏 EGF 水平比 A/A 患者高 2.4 倍。207 名肝硬化患者中有 59 名也患有肝细胞癌，与 A/A 患者相比，G/G 患者患肝细胞癌的几率增加了 4 倍。该关联在 121 名酒精性肝硬化和肝细胞癌患者的第二个队列中得到验证。

姬等人（2009）分析了来自上海和香港的 455 名患者的肝细胞癌组织。大多数患者是男性（85.1%），是乙型肝炎病毒（HBV）的长期携带者（90.5%），患有肝硬化（88.0%），以及血清甲胎蛋白水平升高（62.2%）。MIRN26A1（ 612151 ）和 MIRN26B（ 612152 ）的表达）与非肿瘤组织相比，在肿瘤组织中减少。性别分层显示，女性在非肿瘤肝组织中的 MIRN26 基因表达明显高于男性。使用微阵列的基因表达谱显示具有低和高 MIRN26 表达的肿瘤之间的不同遗传模式。这些发现与作为肿瘤抑制因子的 MIRN26 基因一致。肿瘤显示低 MIRN26 表达的患者总生存期较短，但与这些 MIRN 表达较高的患者相比，对干扰素治疗的反应更好。

勇等人（2013）筛选了来自新加坡的 179 名肝细胞癌患者的样本，以确定 SALL4 的表达（ 607343 ）。SALL4 是一种癌胎蛋白，在人胎肝中表达，在成人肝中沉默，但在预后不良的肝细胞癌患者亚组中重新表达。基因表达分析表明，在 SALL4 阳性肝细胞癌中，增殖和转移基因的过度表达导致祖细胞样基因特征的富集。勇等人（2013）发现在多变量 Cox 回归模型中，SALL4 是新加坡队列中总体生存率的孤立预后因素（死亡风险比，2.87；95% 置信区间，1.09 至 7.52；p = 0.03），也是总体生存率的孤立预测因子香港队列的生存率（死亡风险比，1.52；95% 置信区间，1.00-2.32；p = 0.05）和早期复发（风险比，1.67；95% CI，1.11-2.51；p = 0.01）。功能丧失研究证实了 SALL4 在细胞存活和致瘤性中的关键作用。在体内异种移植模型中，阻断SALL4-核心抑制因子相互作用释放了对 PTEN（ 601728 ）的抑制并抑制了肿瘤形成。

为了帮助避免与 SALL4 阴性肿瘤患者的肿瘤活检相关的额外风险，Hopkins 等人（2013）要求Yong 等人（2013）确定血清甲胎蛋白水平在预测其肝细胞癌患者的 SALL4 状态方面的敏感性和特异性。勇等人（2013）回答说，在香港的肝细胞癌患者队列中，他们观察到 SALL4 mRNA 表达与血清甲胎蛋白水平之间存在显着相关性（p 小于 0.001）。血清甲胎蛋白水平在预测该 228 名患者队列中 SALL4 表达的敏感性和特异性分别为 66.7% 和 68.4%。数据表明，在 100 ng/mL 的临界值下，血清甲胎蛋白水平为 100 ng/mL 或更高可以识别 66.7% 的 SALL4 mRNA 表达患者。然而，31.6% 没有 SALL4 表达的患者会被错误地识别为 SALL4 表达阳性。勇等人（2013）建议，为了在不需要患者活检标本的情况下评估 SALL4 表达，开发了一种测试血清 SALL4 表达的无创检测方法。

铃木等人（2013）询问Yong 等人（2013）高 SALL4 肝细胞癌的不利临床结果是否可归因于胆管癌的特征。增田等（2013）询问重编程因子如 KLF5 或 TBX3 是否可能参与 SALL4 相关肝细胞癌的发病机制，以及 SALL4 通过乙型肝炎感染的重新表达是否在 SALL4 的上调中起作用。勇等人（2013）回答说，需要更多的研究来解决这些问题。

乙型肝炎感染

在人类长期持续感染期间，HBV 会整合到细胞 DNA 中。从病毒携带者中分离的肝细胞癌通常含有克隆繁殖的病毒 DNA。沉等人（1991）提出了中国东部原发性肝细胞癌病例中遗传易感性和乙型肝炎病毒感染相互作用的证据。对 490 个大家族的复杂分离分析支持隐性等位基因的存在，其种群频率约为 0.25，这导致在存在 HBV 感染和遗传易感性的情况下终生发生 HCC 的风险，男性为 0.84，女性为 0.46。该模型进一步预测，在不存在遗传易感性的情况下，HBV 感染男性的 HCC 终生风险为 0.09，HBV 感染女性为 0.01，并且无论基因型如何，未感染者的风险几乎为零。

在视网膜母细胞瘤和 Wilms 肿瘤中发现小的缺失促使Rogler 等人（1985）在肝细胞癌中寻找与 HBV 整合相关的相同点。他们证明了肝癌中至少 13.5 kb 的细胞序列缺失。HBV 整合和缺失发生在 11 号染色体短臂的 11p14-p13 位置。删除的序列在肿瘤细胞中丢失，只留下一个拷贝。缺失片段侧翼的 DNA 克隆用于定位体细胞杂交体中的缺失并通过原位杂交。与缺失区域同源的细胞序列被克隆并用于排除该 DNA 已移动到基因组中其他位置的可能性。费舍尔等人（1987）扩展了Rogler 等人的观察结果（1985）。使用包含定义的 11p 缺失的体细胞杂交体，将位于由肝细胞癌（由于乙型肝炎病毒整合）产生的缺失侧翼的 2 个克隆 DNA 序列定位到 11p13。Wilms 肿瘤（ 194070 ）和 Beckwith-Wiedemann 综合征的肿瘤（ 130650 ）也由 11p 的变化决定。Wang 和 Rogler（1988）发现 11p 和 13q 中杂合性丢失。

来自乙型肝炎病毒的 DNA 整合已被证明在人类肝细胞癌中经常发生。已经从这种肿瘤中分离出重组 DNA 探针。这些探针在 10% 的肝脏肿瘤中检测到相应 DNA 结构域的重排，无论它们是否与 HBV 相关（Pasquinelli 等，1988）。布兰奎特等人（ 1987 , 1988 ）克隆了正常等位基因，并通过体细胞杂交研究和原位杂交将其用于绘制 HCC 基因座。这些实验表明该基因座位于区域 4q32.1。Buetow 等人（1989）发现针对一组 RFLP 测试的 11 个原发性肝脏肿瘤中有 7 个证明了染色体 4，特别是 4q 上标记物的组成杂合性丢失。Buetow 等人（1989）建议慢性乙型肝炎病毒感染和其他环境因素可能通过导致第 4 号染色体上肿瘤抑制基因座（抗癌基因）丢失的遗传事件起作用。该发现被认为与Pasquinelli 等人的研究结果一致（1988）将临界区置于 4q32 附近。

史密斯等人（1989）提供了涉及酒精脱氢酶同工酶基因 ADH3（ADH1C; 103730 ）的染色体 4q 微缺失的证据，以及来自可通过 ADH 探针检测到的 XbaI RFLP 杂合子的 5 个个体中的 3 个的肝癌。表皮生长因子 RFLP 杂合的 7 个个体中有两个在其肝癌组织中丢失了 1 个 EGF 等位基因。

亨德森等人（1988）证明 HBV DNA 的整合可以导致或伴随着含有整合 DNA 的基因组材料的染色体间交换。使用原位杂交，他们发现 HBV DNA 整合位点左侧的独特细胞 DNA，从原发肿瘤克隆，定位到染色体 18q（18q11.1-q11.2）；对应到 17 号染色体（17q22-q25）的右侧侧翼 DNA。

在来自上海的肝癌标本中，Zhou 等人（1988）发现乙型肝炎病毒整合到 17p12-p11.2 中，它靠近人类原癌基因 p53（ 191170 ）。此外，侧翼细胞DNA的序列显示高度的同源性显著与一些功能性哺乳动物DNA的保守区，包括人自主复制序列-1（ARS1; 109110）。ARS1 是人类 DNA 序列，它允许酿酒酵母整合质粒在酿酒酵母细胞中作为自主复制元件进行复制。由于病毒 DNA 的整合不是肝炎病毒复制循环中的必要步骤，因此在许多人类肝细胞癌中存在整合的 HBV 序列表明存在因果关系。由于几个整合位点中的任何一个都可能导致相同的结果，因此触发肝细胞恶性转化的关键细胞靶标可能因肿瘤而异。

原发性肝细胞癌在东亚和撒哈拉以南非洲以高频率发生。在世界这些地区，乙型肝炎病毒的慢性感染是有据可查的风险因素；然而，只有 20% 到 25% 的 HBV 携带者会发展为 HCC。已建议暴露于真菌毒素黄曲霉毒素 B1（AFB1）会增加 HCC 风险，部分原因是体外实验表明 AFB1 诱变代谢物与 DNA 结合并能够诱导 G 到 T 的颠换。在 HCC 流行区的某些区域，已经报道了 p53 肿瘤抑制基因（TP53; 191170 ）中的突变热点：外显子 7（ 191170.0006 ）中密码子 249 的 AGG 到 AGT 颠换（精氨酸到丝氨酸）。微粒体环氧化物水解酶（EPHX; 132810）和谷胱甘肽-S-转移酶 M1（GSTM1; 138350 ）都参与肝细胞中的 AFB1 解毒。两个基因的多态性已被鉴定。在加纳和中国，McGlynn 等人（1995）进行研究以确定这些位点之一或两个的突变等位基因是否与血清 AFB1-白蛋白加合物水平升高、HCC 以及 p53 密码子 249 处的突变有关。在一项横断面研究中，他们发现两个位点的突变等位基因在具有血清 AFB1 白蛋白加合物的个体中显着过度表达。此外，在一项病例对照研究中，EPHX 的突变等位基因在 HCC 患者中明显过多。EPHX 与 HCC 的关系因乙型肝炎表面抗原状态而异，表明可能存在协同作用。仅在具有一种或两种高危基因型的 HCC 患者中观察到 p53 密码子 249 的突变。McGlynn 等人的这些发现（1995）支持人类对环境致癌物 AFB1 的遗传易感性的存在，并表明乙型肝炎病毒感染和易感基因型的组合会协同增加 HCC 的风险。

邱等人（2007）检查了雄激素受体（AR; 313700 ）和 HBV 非结构蛋白 HBx 在肝细胞癌中的作用，肝细胞癌是一种主要影响男性的疾病。HBx 增加了非转化小鼠肝细胞系中 AR 的不依赖锚定的集落形成能力。HBx 以雄激素浓度依赖性方式增强 AR 介导的转录活性。突变分析表明，HBx 增强的 AR 基因转录活性需要完整的 HBx 和 AR 的铰链区。免疫沉淀和细胞分级分析显示 HBx-AR 相互作用主要发生在细胞质中。HBx 增强的 AR 激活涉及 SRC（ 190090 ）活动。邱等人（2007）得出结论，HBx 是 AR 的非细胞阳性调节因子。

糖原贮积病 Ia 型

肝细胞腺瘤（HCA）是糖原贮积病 I 型（GSD I; 232200 ）的常见长期并发症，在某些情况下会发生恶性转化为肝细胞癌（HCC）。基什纳尼等人（2009）在 10 个 GSD Ia 相关 HCA 和 7 个普通人群 HCA 病例中进行了全基因组 SNP 分析和靶基因突变检测。在 60% 的 GSD Ia HCA 和 57% 的普通人群 HCA 中检测到染色体畸变。仅在 GSD Ia HCA（3 例）中观察到染色体 6p 的同时增加和 6q 丢失，另外 1 名 GSD I 患者显示亚显微 6q14.1 缺失。具有 6 号染色体畸变的 GSD Ia 腺瘤的大小大于没有变化的腺瘤的大小（P = 0.012）。IGF2R（FCGR2A;146790 ）和 LATS1（ 603473 ）在 6q 的候选肿瘤抑制基因在 7 个 GSD Ia HCA 检测中的 50% 以上减少。GSD Ia HCA 中没有一个在 HNF1A（ 142410 ）基因中具有双等位基因突变。作者认为，第 6 号染色体的改变可能是 GSD I 中肝脏肿瘤发生的早期事件，也可能发生在一般人群中。

待确认慢性 HBV 携带者与 HCC 的关联

通过遗传关联分析，Shin 等人（2003）表明白细胞介素 10（IL10; 124092 ）单倍型 IL10-ht2 在一个特征明确的 HBV 队列中与肝细胞癌密切相关。易感性IL10-ht2在HCC患者中的频率要高得多，并且在乙型肝炎患者中按照HBV从慢性肝炎进展到肝硬化和HCC的易感性顺序显着增加。此外，生存分析显示，携带IL10-ht2的慢性乙型肝炎患者也加速了HCC的发病年龄。申等人（2003）表明，由 IL10-ht2 介导的 IL10 产量增加加速了慢性 HBV 感染的进展，尤其是 HCC 的发展。

在 355 名患有 HCC 的慢性 HBV 携带者和 360 名没有 HCC 的慢性 HBV 携带者的全基因组关联研究中，所有中国血统，张等人（2010）发现 HBV 相关 HCC 与染色体 1p36.22 上KIF1B 基因（ 605995 ）内含子中的SNP（ rs17401966 ）之间存在关联。这种关联在另外 5 个孤立的中国样本中得到证实，这些样本包括 1,962 名 HCC 患者、1,430 名对照受试者和 159 个家庭三人组。在所有 6 项研究中，rs17401966的保护性 G 等位基因的组合 p 值为1.7 x 10（-18），优势比为 0.61。

慢性 HCV 携带者与 HCC 的关联待确认

库马尔等人（2011）使用 432,703 个常染色体 SNP 在 721 名 HCV 诱导的 HCC 个体和 2,890 名日本血统的 HCV 阴性对照中进行了全基因组关联研究。在全基因组关联研究中显示可能关联的 8 个 SNP 在 673 个病例和 2,596 个对照中进行了进一步的基因分型。库马尔等人（2011）在 6p21.33（ rs2596542 ）的 MICA（ 600169 ）的 5-prime 侧翼区域中发现了一个以前未知的基因座，结合 p = 4.21 x 10（-13），优势比 = 1.39）与 HCV 诱导的 HCC 密切相关。随后对慢性丙型肝炎（CHC）患者进行的分析表明，该 SNP 与 CHC 易感性无关，但与从 CHC 进展为 HCC 显着相关（p = 3.13 x 10（-8））。库马尔等人（2011）还发现rs2596542的风险等位基因与 HCV 诱导的 HCC 个体中较低的可溶性 MICA 蛋白水平相关（p = 1.38 x 10（-13））。

▼ 病机
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尤等人（2009）发现与正常人肝细胞相比，AEG1（MTDH; 610323 ）的表达在肝细胞癌中显着升高。AEG1 的稳定表达增加了非致瘤性人类 HCC 细胞的侵袭性，并且在裸鼠异种移植模型中，AEG1 的抑制消除了侵袭性 HCC 细胞的肿瘤发生。在人类中，AEG1 过表达与拷贝数升高有关。微阵列分析显示，AEG1 调节与侵袭、转移、化学抗性、血管生成和衰老相关的基因的表达。AEG1 特异性激活 Wnt（见164820）/β-连环蛋白（CTNNB1；116806）信号，导致 LEF1 上调（153245），Wnt 信号通路的最终执行者。AEG1 还激活了 NF-kappa-B（见164011）通路，这可能在 HCC 发展之前的慢性炎症变化中起作用。尤等人（2009）得出结论，AEG1 在 HCC 发病机制中起着核心作用。

通过 cDNA 微阵列、蛋白质印迹分析和荧光素酶构建体，Yoo 等人（2009）发现与不表达 AEG1 的肝细胞癌细胞相比，表达 AEG1 的肝细胞癌细胞核中转录因子 LSF（TFCP2; 189889 ）的显着上调和 LSF 转录活性增加。LSF 活性的增加与生长周期中下游靶标胸苷酸合成酶（TYMS; 188350 ）和二氢嘧啶脱氢酶（DPYD; 612779 ）的显着增加相关）。与没有 AEG1 表达的细胞相比，AEG1 转染的 HCC 细胞对 5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗表现出更强的抵抗力，这可以通过 TYMS 和 DPYD 的上调来解释。针对 AEG1、LSF 或 DPYD 的 siRNA 研究废除了 5-FU 抗性。在用表达 AEG1 并显示出对 5-FU 抗性的 HCC 细胞系转染的裸异种移植小鼠中，AEG1 的抑制导致肿瘤生长的显着抑制，并且 5-FU 和 AEG1 抑制的组合导致对肿瘤生长的累加效应抑制。研究结果表明 AEG1 通过诱导 LSF 和 DPYD 的表达赋予对 5-FU 的抗性，并指出 AEG1 在 HCC 发展和进展中的核心作用。

乙型肝炎相关肝细胞癌的 S-III 亚型以胆固醇稳态破坏为特征，并且与Jiang 等人描述的 3 种亚型中最低的总生存率相关（2019）和一线手术后预后不良的最大风险。江等人（2019）发现甾醇 O-酰基转移酶-1（SOAT1; 102642 ）的敲低，其高表达是 S-III 亚型特有的特征，改变了细胞胆固醇的分布，并有效抑制了肝细胞的增殖和迁移。癌。Jiang 等人基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型（2019）发现用 SOAT1 抑制剂 avasimibe 治疗显着减小了具有高水平 SOAT1 表达的肿瘤的大小。

HCC 和肝内胆管癌（ICC; 615619 ）在形态学、转移潜能和治疗反应方面存在显着差异。Seehawer 等人（2018）证明肝脏微环境表观遗传地塑造了肝脏肿瘤发生的镶嵌小鼠模型中的谱系承诺。虽然坏死性凋亡相关的肝细胞因子微环境决定了致癌转化肝细胞的 ICC 生长，但如果肝细胞被凋亡肝细胞包围，则含有相同致癌驱动因子的肝细胞会引起 HCC。表观基因组和单挑TBX3（小鼠HCC和ICC的转录谱601621）和Prdm5（614161）作为主要的微环境依赖和表观遗传调节的谱系承诺因子，这一功能在人类中是保守的。Seehawer 等人（2018）得出的结论是，他们的结果提供了对肝脏肿瘤发生谱系承诺的深入了解，并从分子角度解释了为什么常见的肝脏损伤风险因素会导致 HCC 或 ICC。

纤维板层肝细胞癌

纤维板层 HCC 是一种罕见的肝脏肿瘤，影响青少年和年轻人，没有原发性肝病或肝硬化病史。霍尼曼等人（2014）鉴定了一种嵌合转录物，它在纤维板层 HCC 中表达，但不在邻近的正常肝脏中表达，并且是由于 19 号染色体上大约 400 kb 的缺失而产生的。预计嵌合 RNA 将编码一种含有氨基的蛋白质。 DNAJB1 的末端结构域（ 604572 ），分子伴侣 DNAJ 的同源物，与 PRKACA（ 601639）框内融合），蛋白激酶 A 的催化域。免疫沉淀和蛋白质印迹分析证实嵌合蛋白在肿瘤组织中表达，细胞培养试验表明它保留了激酶活性。支持 DNAJB1-PRKACA 嵌合转录物存在于 100% 所检查的纤维板层 HCC（15 个中的 15 个）中的证据表明这种遗传改变有助于肿瘤发病机制。

▼ 动物模型
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希尔巴斯金等（2009）测试了高脂和低脂饮食对 2 个近交系雄性小鼠的长期影响，发现 C57BL/6J 而不是 A/J 雄性小鼠对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌（HCC）敏感）高脂肪但不低脂肪的饮食。易感小鼠表现出 NASH（脂肪变性、肝炎、纤维化和肝硬化）、发育不良和 HCC 的形态学特征。肝癌与无肿瘤肝脏的mRNA谱显示2对信令网络的参与，一个中心的Myc（190080）和其它上NFKB1（164011），类似于人类两大类 HCC 所描述的信号传导。miRNA 谱显示 X 染色体上一组 miRNA 的表达显着增加，而没有扩增染色体片段。从高脂肪饮食转向低脂肪饮食逆转了这些结果，在研究结束时，转换后的 C57BL/6J 男性变得瘦而不胖，并且没有 NASH 或 HCC 的证据。类似的饮食调整可能对预防人类肝细胞癌具有重要意义。