大肠癌，遗传性非息肉病

已在结直肠癌（CRC）中鉴定出几种不同基因的突变。

▼ 说明
------
结直肠癌是一种异质性疾病，在男性和女性中都很常见。除了生活方式和环境风险因素外，基因缺陷也会导致 CRC 的遗传易感性。CRC是由不同分子致病途径的变化引起的，如染色体不稳定性、CpG岛甲基化表型和微卫星不稳定性。染色体不稳定性是最常见的改变，几乎占所有病例的 85%（Schweiger 等人的评论，2013 年）。

结直肠癌的遗传异质性

单个基因的突变导致明显易患结肠直肠癌的 2 种不同综合征：家族性腺瘤性息肉病（FAP；175100 ）和遗传性非息肉病性结肠直肠癌（HNPCC；见120435 ）。FAP是通过在APC基因（突变引起611731），而HNPCC由突变的几个基因，包括MSH2（引起609309），MLH1（120436），PMS1（600258），PMS2（600259），MSH6（600678），TGFBR2（ 190182 ）和 MLH3（ 604395 ）。MSH2 的表观遗传沉默导致 HNPCC 的一种形式（参见 HNPCC8, 613244）。其他结直肠癌综合征包括由 MUTYH 基因突变引起的常染色体隐性腺瘤性息肉病（ 608456 ）（ 604933 ）和由 AXIN2 基因突变引起的少牙症-结直肠癌综合征（ 608615 ）（ 604 ）。

CHEK2 基因（ 604373 ）与芬兰患者的结直肠癌易感性有关。在一名结直肠癌患者中发现了PLA2G2A基因（ 172411 ）的种系突变。

还鉴定了结直肠癌的种系易感性位点。CRCS1（ 608812 ）是由染色体 9q22 上GALNT12 基因（ 610290 ）的突变赋予的；CRCS2（ 611469 ）对应到染色体 8q24；CRCS3（ 612229 ）是由18 号染色体上SMAD7 基因（ 602932 ）的变异赋予的；CRCS4（ 601228 ）由 15q 的变异赋予，导致 GREM1 基因（ 603054 ）的异位表达增加；CRCS5（ 612230 ）对应到染色体 10p14；CRCS6（ 612231 ）对应到染色体 8q23；CRCS7（ 612232 ）对应到染色体 11q23；CRCS8（ 612589）对应到染色体 14q22；CRCS9（ 612590 ）对应到 16q22；CRCS10（ 612591 ）是由染色体 19q13 上POLD1 基因（ 174761 ）的突变赋予的；CRCS11（ 612592 ）对应到染色体 20p12；CRCS12（ 615083 ）是由染色体 12q24 上的 POLE 基因（ 174762 ）突变赋予的。

许多不同基因的体细胞突变，包括 KRAS（ 190070 ）、PIK3CA（ 171834 ）、 BRAF（ 164757 ）、CTNNB1（ 116806 ）、 FGFR3（ 134934 ）、 AXIN2（ 604025 ）, 10 , 10, 10, 40 , 10, 10, 10, 100 160745 ）、PARK2（ 602544 ）、RNF43（ 612482 ）和 BUB1（ 601452 ）已在结直肠癌中得到鉴定。

▼ 临床特点
------
结肠癌是家族性结肠息肉病的一个众所周知的特征。Kluge（1964）报道了该家族连续 4 代的 7 名成员中发生结肠癌，这导致他提出了孤立于息肉病的结肠癌的简单遗传基础。在许多家庭中已经观察到结肠癌和子宫内膜癌的组合（例如，Williams，1978）。

西瓦克等人（1981）研究了一个患有家族性癌症综合征的亲属，其中每个确诊的受影响成员都至少患有 1 种原发性结肠癌。癌症出现的平均年龄为 38 岁。23% 的癌症患者发生多发性原发肿瘤。

Budd 和 Fink（1981）报道了一个高发粘液结肠癌家族。由于该家族中也发生子宫内膜癌、不典型子宫内膜增生、子宫平滑肌肉瘤、膀胱移行癌、肾细胞癌，这可能与Lynch癌家族综合征II型（ 120435 ）相同。

巴梅扎伊等人（1984）报道了一个印度锡克教亲属，其中 8 人患有盲肠癌，与息肉病无关。

伯特等人（1985）研究了犹他州的一个大家族，因为其兄弟、姐妹和侄子患结肠直肠癌而受到关注。在使用柔性直肠乙状结肠镜对结肠息肉进行系统筛查之前，没有明确的遗传模式可辨别。在 191 名家庭成员中的 41 名（21%）和 132 名对照中的 12 名（9%）中发现了一个或多个腺瘤性息肉——p 小于 0.005。谱系分析显示最适合常染色体显性遗传。坎农奥尔布赖特等（1988）通过对另外 33 个亲属的调查扩展了研究。这些亲属是通过一个患有腺瘤性息肉的人或一群患有结肠癌的亲属来选择的。这些亲属都患有常见的大肠癌，而不是家族性结肠息肉病或非息肉病遗传性大肠癌的罕见遗传病。可能性分析强烈支持结直肠腺瘤和癌症易感性的显性遗传，基因频率为 19%。根据最可能的遗传模型，腺瘤性息肉和结直肠癌仅发生在遗传易感人群中；然而，该比例的 95% 置信区间为 53% 至 100%。

庞兹德莱昂等（1992）分析了意大利摩德纳省 605 个结直肠癌先证者家族的数据。在 577 例假定的非息肉病病例中，11 例父母双方都患有结直肠癌，130 例父母一方患有结肠直肠癌，436 例父母双方都没有。隔离与癌症易感性的显性遗传相一致。

Mecklin（1987）调查了 1970 年代芬兰 1 个县诊断出的所有结直肠癌患者中遗传性结直肠癌的发生率。遗传性非息肉病性结直肠癌的癌症家族综合征类型成为最常见的可验证危险因素，占所有结直肠癌患者的 3.8% 至 5.5%。家族性腺瘤病和溃疡性结肠炎的发生率分别为 0.2% 和 0.6%。观察到的频率可能被低估了。癌症家族综合征患者年轻，占 50 岁以下患者的 29%～39%，肿瘤主要位于右侧半结肠（65%）。

▼ 病机
------
DNA甲基化状态似乎在结直肠癌细胞的遗传不稳定性中起作用。伦高尔等人（1997）指出 DNA 甲基化在原核生物中是必不可少的，在低等真核生物（如酿酒酵母）中可有可无，但在哺乳动物中存在并且可能很重要。与正常组织相比，许多癌症已被证明具有整体的 DNA 低甲基化。用 5-氮杂胞苷（5-aza-C）处理细胞或动物，这是一种不可逆地使甲基转移酶失活的去甲基化剂（见156569），在体外和体内都具有致癌性。相反，其他研究表明，在某些肿瘤中发现的特定序列的高甲基化可能与抑癌基因表达的失活有关。甲基转移酶基因缺陷的小鼠对由 APC（ 611731 ）肿瘤抑制基因突变引发的结直肠肿瘤发生具有抗性，用 5-aza-C 处理这些小鼠可增强抗性（Laird 等，1995）。

伦高尔等人（1997）报道了在各种结直肠癌细胞系中外源引入的逆转录病毒基因的表达存在显着差异。消失的表达与 DNA 甲基化有关，可以通过用去甲基化剂 5-aza-C 处理来逆转。遗传不稳定性和甲基化能力之间的显着相关性表明甲基化异常可能在癌细胞的染色体分离过程中发挥作用。据推测，遗传不稳定性对于肿瘤积累伴随致癌作用的众多遗传改变是必要的。在结直肠癌中似乎存在两种遗传不稳定性的途径。第一种见于约 15% 的肿瘤，涉及与错配修复（MMR）缺陷相关的点突变、微缺失和微插入。伦高尔等人（1997）建议甲基化异常本质上和直接参与第二类不稳定性的产生，从而允许在肿瘤的克隆进化过程中选择甲基化阴性细胞。该假设得到了以下观察结果的支持：去甲基化与染色体畸变有关，包括有丝分裂功能障碍和易位，并且与Thomas（1995）提出的有关甲基化和非整倍体的假设一致。Jones 和 Gonzalgo（1997）将改变的 DNA 甲基化和基因组不稳定性作为癌症的新途径进行了评论。

在第二份报告中，Lengauer 等人（1997）表明，没有微卫星不稳定性的肿瘤在染色体分离方面表现出显着的缺陷，导致每代染色体的增益或损失超过 10（-2）。这种形式的染色体不稳定性反映了在肿瘤细胞的整个生命周期中持续存在的持续细胞缺陷，而不仅仅是与染色体数量相关。虽然微卫星不稳定性是一种隐性特征，但染色体不稳定性似乎是显性的。数据表明，持续的遗传不稳定性可能对所有结直肠癌的发展至关重要，而且这种不稳定性可以通过两种不同的途径产生。

小肠腺癌在一般人群中很少见，但其组织学特征与更常见的结直肠腺癌相似，被视为 HNPCC 肿瘤易感谱的一部分。惠勒等人（2002）研究了错配修复缺陷在散发性小肠腺癌发病机制中的可能作用。在总共 21 例非家族性、非壶腹小肠腺癌中确定了复制错误状态：只有 1 个肿瘤被评为复制错误阳性。该肿瘤显示出正常的 MLH1 免疫染色（见120436）和 MSH2。作者评论说，这一结果可能反映了肿瘤的表观遗传变化，而不是错配修复基因的种系突变，并得出结论，错配修复缺陷不太可能对导致散发性小肠腺癌的遗传途径有显着影响。

Vilar 和 Gruber（2010）回顾了微卫星不稳定性（MSI）在 CRC 发展中的作用。他们指出，由于 MLH1 的表观遗传沉默或错配修复基因 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 之一的种系突变，大约 15% 的 CRC 显示 MSI。他们指出，MSI 肿瘤比微卫星稳定 CRC 具有更好的预后，但 MSI 癌症不一定对用于治疗微卫星稳定肿瘤的化疗策略具有相同的反应。

巴特尔等人（2005）表明，尽管 Wnt（参见164820 ）信号保持组成型活跃，但大多数人类结直肠癌在腺瘤-癌转变时失去 EphB（参见600600 ）的表达。他们发现 EphB 表达的丧失与恶性程度密切相关。此外，EphB 活性的降低加速了 Apc（Min/+）小鼠（见611731）结肠和直肠中的肿瘤发生，并导致侵袭性腺癌的形成。巴特尔等人（2005）得出结论，EphB 表达的丧失代表了结直肠癌进展的关键步骤。

通过对分叉结肠隐窝进行显微切割并对所有细胞中的整个线粒体基因组进行测序，Greaves 等人（2006）证明导致表型细胞色素 c 氧化酶（COX）缺乏的 mtDNA 中的随机突变在分叉的隐窝的两个臂中是相同的。此外，他们表明，COX 缺陷的相邻隐窝的斑块也共享相同的线粒体突变，并且这些斑块的大小随着年龄的增长而增加，表明隐窝裂变是突变可以在结肠内遗传的机制。

夏等人（2012）表明前列腺素 E2（PGE2）通过 DNA 甲基化使某些肿瘤抑制基因和 DNA 修复基因沉默以促进肿瘤生长。他们的研究结果揭示了 PGE2 在促进肿瘤进展中的迄今为止未被认识的作用，并为考虑开发使用 PTGS2（ 600262 ）抑制剂和去甲基化剂预防或治疗结直肠癌的联合治疗提供了理论依据。

塞沙吉里等人（2012）使用下一代测序系统地分析了 70 多对原发性人类结肠肿瘤，以表征它们的外显子组、转录组和拷贝数改变。他们鉴定了 36,303 种改变蛋白质的体细胞变化，其中包括 Wnt 通路基因 TCF7L2（ 602228 ）、染色质重塑基因如 TET2（ 612839 ）和 TET3（ 613555 ）以及受体酪氨酸激酶（包括19ER13BB1）中的几个新的反复突变。对显着突变的癌症基因的分析确定了 23 个候选基因，包括细胞周期检查点激酶 ATM（ 607585）。拷贝数和 RNA-seq 数据分析确定了结肠肿瘤亚组中 IGF2 的扩增和相应的过度表达。此外，使用 RNA-seq 数据，Seshagiri 等人（2012）确定了多种融合转录物，包括涉及 R-spondin 家族成员 RSPO2（ 610575 ）和 RSPO3（ 610574 ）的复发基因融合，它们共同出现在 10% 的结肠肿瘤中。RSPO 融合与 APC（ 611731 ）突变互斥，表明它们可能在 Wnt 信号传导和肿瘤发生的激活中起作用。与此一致，Seshagiri 等人（2012）表明 RSPO 融合蛋白能够增强 Wnt 信号。

格里文尼科夫等人（2012）研究了在小鼠模型中的肿瘤发生大肠其中，像人大肠癌细胞，显示IL23（上调负责肿瘤诱发炎症机制605580）和IL17（603149）。他们表明 IL23 信号促进了肿瘤的生长和进展，以及肿瘤 IL17 反应的发展。IL23 主要由肿瘤相关骨髓细胞产生，这些细胞很可能被微生物产物激活，微生物产物穿透肿瘤但不穿透邻近组织。早期和晚期结直肠肿瘤都表现出几种屏障蛋白的表达缺陷。格里文尼科夫等人（2012）提出由结直肠癌引发的遗传病变引起的屏障退化导致微生物产物侵入腺瘤，引发肿瘤引发的炎症，进而推动肿瘤生长。

胡伯等人（2012）描述了 IL22BP（ 606648 ）在控制结肠肿瘤发生和上皮细胞增殖中的关键作用。IL22BP 在稳态条件下由结肠中的树突细胞高度表达。通过 NLRP3（ 606416 ）或 NLRP6（ 609650 ）炎症小体感知肠道组织损伤导致 IL18（ 600953 ）依赖性下调 IL22BP，从而增加 IL22（ 605330 ）的比例）/IL22BP。IL22 在肠道组织损伤期间被诱导，在损伤高峰期发挥保护作用，但如果在恢复阶段不受控制，则会促进肿瘤发展。因此，IL22-IL22BP 轴严格调节结肠中的肠组织修复和肿瘤发生。

Vermeulen 等（2013）肿瘤发展的APC（期间定量竞争优势611731）损失，Kras的（190070）的激活，和p53（191170）在小鼠肠中的突变。他们的研究结果表明，这些突变赋予的命运不是确定性的，许多突变的干细胞在发生偏向但仍然是随机的事件后被野生型干细胞取代。此外，Vermeulen 等人（2013）发现 p53 突变显示出条件依赖性优势，尤其是在受结肠炎影响的肠道中，该基因中含有突变的克隆受到青睐。Vermeulen 等（2013）得出结论，他们的工作证实了肠道组织结构抑制突变谱系积累的观点。

刘等人（2015）证明 TP53 的基因组缺失经常包含重要的邻近基因，使具有半合子 TP53 缺失的癌细胞容易受到进一步抑制这些基因的影响。作者鉴别POLR2A（180660）作为这样的基因几乎总是与TP53在人类癌症codeleted。它编码 RNA 聚合酶 II 复合物的最大和催化亚基，它被 α-鹅膏菌素特异性抑制。刘等人（2015）分析了癌症基因组图谱（TCGA）和癌症细胞系百科全书（CCLE）数据库，该数据库显示 POLR2A 的表达水平与其在人类结直肠癌中的基因拷贝数密切相关。用 α-鹅膏菌素或 siRNA 抑制 POLR2A 以不依赖 p53 的方式选择性抑制半合子 TP53 缺失的结直肠癌细胞的增殖、存活和致瘤潜力。由于其肝毒性，α-鹅膏菌素的临床应用受到限制；然而，刘等人（2015）发现基于 α-鹅膏蕈素的抗体-药物偶联物（Moldenhauer 等，2012）是毒性降低的高效治疗剂。刘等人（2015）表明低剂量的 α-鹅膏蕈素偶联的抗上皮细胞粘附分子（EpCAM; 185535 ）抗体导致具有 POLR2A 半合子缺失的人结肠直肠癌小鼠模型的肿瘤完全消退。

▼ 临床管理
------
各种实验室、临床和流行病学证据表明，钙可能有助于预防结直肠腺瘤。男爵等（1999）进行了一项随机、双盲试验，研究补充碳酸钙对结直肠腺瘤复发的影响。他们发现补充组中复发性结直肠腺瘤的风险显着降低，尽管是适度的。

在确定阿司匹林预防结直肠腺瘤疗效的随机试验中，Sandler 等人（2003）和Baron 等人（2003）分别研究了既往结肠直肠癌患者或近期组织学上记录的腺瘤患者。两项研究都发现阿司匹林与结直肠腺瘤发病率的显着降低有关。

小分子药物 PLX4032（vemurafenib）对 BRAF（V600E）（ 164757.0001 ）癌蛋白的抑制在黑色素瘤的治疗中非常有效。然而，具有相同 BRAF（V600E）致癌病变的结肠癌患者预后较差，对这种药物的反应非常有限。为了研究 BRAF（V600E）突变结肠癌治疗效果有限的原因，Prahallad 等人（2012）在人类细胞中进行了基于 RNA 干扰的遗传筛选，以寻找其敲低与 BRAF（V600E）抑制协同作用的激酶。他们报告说，表皮生长因子受体（EGFR；131550 ）的阻断显示出与 BRAF（V600E）抑制的强烈协同作用。普拉哈拉德等人（2012）在多种 BRAF（V600E）突变结肠癌中发现，抗体药物西妥昔单抗或小分子药物吉非替尼或厄洛替尼对 EGFR 的抑制与 BRAF（V600E）抑制在体外和体内具有强烈的协同作用。从机制上讲，Prahallad 等人（2012）发现 BRAF（V600E）抑制导致 EGFR 的快速反馈激活，这支持在 BRAF（V600E）抑制存在的情况下继续增殖。黑色素瘤细胞表达低水平的 EGFR，因此不受这种反馈激活的影响。与此一致，Prahallad 等人（2012）发现黑色素瘤细胞中 EGFR 的异位表达足以引起对 PLX4032 的抗性。普拉哈拉德等人（2012）得出结论，BRAF（V600E）突变结肠癌（约占所有结肠癌的 8% 至 10%）可能受益于由 BRAF 和 EGFR 抑制剂组成的联合治疗。

化疗药物耐药性的发展

EGFR、西妥昔单抗和帕尼单抗的抗体被广泛用于治疗结直肠癌。不幸的是，患者最终会对这些药物产生耐药性。蒙塔古特等人（2012）描述了一种获得性 EGFR 胞外域突变（S492R），可阻止西妥昔单抗结合并赋予对西妥昔单抗的抗性。然而，具有这种突变的细胞保持与帕尼单抗的结合并被帕尼单抗抑制生长。研究西妥昔单抗治疗后转移性结肠癌进展的 10 名受试者中有 2 名获得了这种突变。一名携带 S492R 突变的西妥昔单抗耐药的受试者对帕尼单抗治疗有反应。

米塞尔等人（2012）表明，KRAS（ 190070 ）的分子改变（在大多数情况下是点突变）与结直肠癌抗 EGFR 治疗获得性耐药的发生有因果关系。在其内源基因启动子控制下表达突变 KRAS 足以赋予西妥昔单抗耐药性，但耐药细胞对 EGFR 和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK；见176872）的组合抑制仍然敏感）。对西妥昔单抗或帕尼单抗产生耐药性患者的转移分析显示，一个样本中出现 KRAS 扩增，60%（10 个中的 6 个）病例出现继发性 KRAS 突变。早在疾病进展的放射影像记录前 10 个月，就可以在接受西妥昔单抗治疗的患者的血液中检测到 KRAS 突变等位基因。米塞尔等人（2012）得出的结论是，他们的结果将 KRAS 突变确定为结直肠癌对西妥昔单抗获得性耐药的常见驱动因素，表明可以在影像学进展前几个月无创地检测到 KRAS 突变克隆的出现，并建议尽早开始使用 MEK 抑制剂作为合理的延迟或逆转耐药性的策略。

迪亚兹等人（2012）确定是否可以在 28 名接受帕尼单抗（一种治疗性抗 EGFR 抗体）单药治疗的患者的循环中检测到突变的 KRAS DNA。他们发现，24 名最初为 KRAS 野生型肿瘤的患者中有 9 名（38%）在其血清中出现了可检测到的 KRAS 突变，其中 3 名出现了多种不同的 KRAS 突变。这些突变的出现非常一致，通常发生在治疗后 5 到 6 个月之间。数学模型表明，在开始帕尼单抗治疗之前，这些突变存在于扩增的亚克隆中。迪亚兹等人（2012）得出的结论是，KRAS 突变的出现是 EGFR 阻断获得性耐药的介质，并且可以以非侵入性方式检测到这些突变。结果还解释了为什么实体肿瘤以高度可重复的方式对靶向治疗产生抗性。

在 512 名无 RAS（KRAS 或 NRAS，164790）突变的转移性结直肠癌患者中，Douillard 等人（2013）发现帕尼单抗-FOLFOX4（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸）联合治疗的无进展生存期为 10.1 个月，而单独使用 FOLFOX4 治疗的无进展生存期为 7.9 个月（联合治疗进展或死亡的风险比为 0.72；95% CI 为 0.58 至 0.90； p = 0.004）。帕尼单抗-FOLFOX4 组的总生存期为 26.0 个月，而单独使用 FOLFOX4 组的总生存期为 20.2 个月（死亡风险比，0.78；95% CI 0.62-0.99；p = 0.04）。共有 108 名 KRAS 外显子 2 非突变患者（17%）具有其他 RAS 突变。这些突变与帕尼单抗-FOLFOX4 治疗的无进展生存期和总生存期较差有关，这与外显子 2 中 KRAS 突变患者的发现一致。 BRAF 突变是一个负面的预后因素。

▼ 诊断
------
大肠癌风险预测

印记缺失是一种影响胰岛素样生长因子 II 基因（IGF2; 147470 ）的表观遗传改变，在约 30% 的结肠直肠癌患者的正常结肠黏膜中发现，但仅在 10% 的健康个体中发现。在一项初步研究中，Cui 等人研究了印迹缺失作为结直肠癌风险标志物的效用（2003）在结肠镜检查诊所评估了 172 名患者。对于有阳性家族史的患者，淋巴细胞印迹丢失的调整优势比为 5.15（95% CI，1.70-16.96；p = 0.002），对于腺瘤患者为 3.46（95% CI，1.14-11.37；p = 0.026）），结直肠癌患者为 21.7（95% CI，3.48-153.6；p = 0.0005）。印记的丢失可以通过基于 DNA 的血液测试来检测，并且崔等人（2003）得出结论，它可能是一个有价值的预测个体患结肠直肠癌风险的标志物。

▼ 测绘
------
为了鉴定家族性结直肠肿瘤的易感基因，Daley 等人（2008）对 194 个亲属进行了全面的全基因组连锁扫描。临床信息（组织病理学、息肉的大小和数量以及其他原发癌）与发病年龄和家族史结合使用，将家族分为 5 个表型亚组（严重组织病理学、少息肉、年轻结肠/乳腺癌和多发性癌症）在分析之前。通过扩展传统的受影响同胞对设计以包括未受影响和不一致的同胞对，提高了对 I 类错误的分析能力和稳健性。在多个位点鉴定了感兴趣的连锁峰。在标记物 D1S1665（1p31.1）处，有强有力的证据表明多种癌症亚组中存在连锁（p = 0.00007）。对于 15q14-q22，在完整样本、寡息肉病和年轻表型中鉴定出连锁峰。601228）在德系后裔的家庭中。戴利等人（2008）提供了令人信服的证据，将欧洲血统中的该区域与寡息肉病和/或发病年龄年轻（51 岁或更小）表型联系起来。他们在结肠/乳房表型亚组中发现了与 BRCA2（ 600185 ）的联系，并在 D21S1437 区域中发现了与 BRCA2 分离但与 BRCA2 不同的第二个基因座。与乳腺/结肠亚组中标记 D17S1308 处的 17p13.3 连锁将 HIC1（ 603825 ）鉴定为候选基因。该研究表明，使用临床信息、未受影响的同胞和家族史可以提高连锁研究的分析能力。

待确认的关联

在一个结直肠癌过多的大家族中，Neklason 等人（2010）进行了 2 次单独的全基因组扫描和额外的精细定位，并确定了染色体 13q22.1-q31.3 上的一个主要基因座，该基因座与腺瘤息肉和结肠癌分离，为此他们获得了 24 的非参数连锁评分（lod 评分为2.99；p = 0.001）在 D13S251。单倍型分析确定了一个 21 Mb 的间隔，包括一个由rs2077779和rs2351871界定的非重组区域，并包含 27 个基因。8 个候选基因的测序未能识别出明显有害的突变。内克拉森等人（2010）注意到染色体 13q 通常在结肠癌中获得和过度表达，并与转移相关，这表明存在一个重要的癌症进展基因，并指出对亲属肿瘤的评估也揭示了染色体 13q 的获得。

▼ 细胞遗传学
------
巴斯等人（2011）报道了 9 名结直肠癌患者的全基因组测序，包括原发性结直肠肿瘤和匹配的相邻非肿瘤组织，平均覆盖率分别为 30.7 倍和 31.9 倍。他们发现每个肿瘤平均有 75 个体细胞重排，包括染色体对之间复杂的易位网络。十一重排编码预测的框内融合蛋白，包括VTI1A（的融合614316）和TCF7L2（602278）中有3个97结肠癌症中发现。尽管 TCF7L2 编码 TCF4，其在结直肠癌发生中与 β-连环蛋白（ 116806 ）合作，但该融合缺乏 TCF4 β-连环蛋白结合域。巴斯等人（2011）发现含有融合基因的结直肠癌细胞系依赖于 VTI1A-TCF7L2 使用 RNA 干扰介导的敲低进行不依赖贴壁的生长。

▼ 分子遗传学
------
在来自 1 个结肠和 2 个肺癌细胞系的 DNA 中，Perucho 等人（1981）展示了相同或密切相关的转换元素。通过 DNA 介导的基因转移，小鼠成纤维细胞可以在裸鼠中进行形态学转化并具有致瘤性。

在初步观察中，Pathak 和 Goodacre（1986）发现结肠直肠癌标本中 12p 缺失。

费伦等人（1987）研究了人类结肠直肠肿瘤的克隆组成。使用 X 连锁 RFLP，他们发现来自女性的所有 50 种肿瘤都显示出 X 染色体失活的单克隆模式；这些肿瘤包括家族性或自发性类型的 20 个癌和 30 个腺瘤。在超过 75% 的癌症检查中，发现染色体 17p 序列的体细胞丢失；这种损失在腺瘤中很少见。费伦等人（1987）建议 17 号染色体短臂上的基因可能与从良性状态到恶性状态的进展有关。

通过结合 DNA 杂交分析和组织切片技术，Bos 等人（1987）证明 RAS 基因突变发生在超过三分之一的结直肠癌中，大多数突变发生在 KRAS 基因的密码子 12 处（ 190070 ），并且突变通常先于恶性肿瘤的发展。

Okamoto 等人对25 名家族性结肠息肉病患者的 38 例肿瘤和 20 例散发性结肠癌进行了研究（1988）发现在 22 号染色体上经常发生等位基因丢失，在 5、6、12q 和 15 号染色体上有一些额外的丢失。已发现与家族性息肉病大肠杆菌相关的 DNA 探针 C11p11 也检测到频繁的等位基因丢失在家族性和散发性结肠癌中均如此，但在良性腺瘤中则不然。在更广泛的研究中，Vogelstein 等人（1988）研究了结直肠癌中显示的 4 种改变（RAS 基因突变和染色体 5、17 和 18 序列缺失）的相互关系，并确定了它们在结直肠肿瘤发生的不同阶段的发生。他们在腺瘤中经常发现 RAS 基因突变，这是人类良性肿瘤中首次出现这种突变。在大于 1 cm 的腺瘤中，患病率与在癌中观察到的相似（分别为 58% 和 47%）。与家族性腺瘤性息肉病相关的 5 号染色体序列很少在此类患者的腺瘤中丢失。因此，Knudson 模型不太可能适用于这种疾病中的腺瘤/癌序列。18 号染色体序列在结肠癌（73%）和晚期腺瘤（47%）中经常丢失，但仅在早期腺瘤中偶尔出现（11-13%）；看120470。17 号染色体序列通常仅在癌中丢失（75%）。结果提出了一个模型，其中恶性肿瘤所需的步骤涉及显性作用的致癌基因的激活以及几个通常抑制肿瘤发生的基因的丢失。

Wildrick 和 Boman（1988）发现在结肠直肠癌中位于 5q上的糖皮质激素受体基因座（ 138040 ）缺失。

法律等（1988）研究了第 5 号染色体上的家族性结肠息肉病基因是否可能是导致普通人群结直肠癌的变化位点，类似于视网膜母细胞瘤和维尔姆斯肿瘤中的隐性肿瘤基因。为了避免在非均质样本研究中对等位基因丢失的解释错误，首先从 24 种结肠直肠癌中显微切割肿瘤细胞群，将另外 9 种癌症移植到裸鼠中，并对另外 2 种癌症中的细胞核进行流式分选。 31 种癌症中对于 5 号染色体标记，只有 6 个（19%）显示出 5 号染色体等位基因的杂合性丢失，而 17 号染色体上的 34 个等位基因中的 19 个（56%）和 18 号染色体上 33 个中的 17 个（52%）（1988）得出结论，FPC 是腺瘤病的真正显性基因，但不是结肠癌的常见隐性基因，并且涉及单个位点等位基因丢失的简单孟德尔模型可能不适合理解常见的人类实体瘤。

沃格尔斯坦等（1989）研究了 56 对结直肠癌和邻近的正常结肠粘膜标本中每个非中心性常染色体臂中多态性 DNA 标记的等位基因丢失的程度和变异。他们将这种分析称为等位基因型，类似于核型。该研究得出三个主要结论：（1）等位基因缺失非常普遍；测试的每个多态性标记的等位基因中的 1 个在至少一些肿瘤中丢失，并且一些肿瘤丢失了其亲本等位基因的一半以上（2）除等位基因缺失外，在5例癌中鉴定出正常组织中不存在的新DNA片段；这些新片段包含重复序列（可变数量的串联重复类型）。

德拉特等人（1989）回顾了结直肠癌中 3 种一般类型的遗传改变：（1）流式细胞术监测的恶性细胞 DNA 含量的变化；（2）遗传物质的特定丢失，即 18 号染色体完全丢失和 17 号染色体结构重排，最常导致 1 个短臂丢失，以及 5q 部分丢失，如杂合性丢失所证明的；（3）在近 40% 的肿瘤中，RAS 癌基因的点突变激活（从不 HRAS，很少 NRAS，最常见的是 KRAS）。在 KRAS 中，除了 1 个例外，激活总是通过第十二或第十三密码子的编码特性的变化发生。在结直肠癌的多种基因改变的研究中，Delattre 等人（1989）发现缺失和有丝分裂异常在远端肿瘤中比在近端肿瘤中发生的频率更高。KRAS 突变的频率在近端和远端癌症之间没有差异。

在 15 种结直肠肿瘤的研究中，Konstantinova 等人（1991）发现 17 号染色体短臂的重排，导致这条臂或其中一部分在 12 号染色体上缺失；在另外 2 个中，17 对的同源物之一丢失了。13 例完全确定数值异常的病例中有 12 例丢失了一条 18 号染色体；5号染色体，在6个肿瘤中；和其他染色体在少数情况下。参见120470对 18 号染色体上一个称为 DCC（“在结肠直肠癌中缺失”）的基因的讨论，该基因在结肠直肠肿瘤组织中显示突变，包括点突变；另请参阅164790 中有关结直肠癌中 NRAS 癌基因突变的讨论。

Houlston 等人基于对通过接受结肠直肠癌治疗的患者确定的一系列已发表的连续谱系进行复杂的分离分析（1992）得出的结论是，频率为 0.006 且终生外显率为 0.63 的显性基因（或多个基因）是可能的。该基因被认为占 35 岁以下患者结直肠癌的 81%；然而，到 65 岁时，大约 85% 似乎是表型。

Fearon 和 Vogelstein（1990）回顾了支持他们的结直肠肿瘤发生多步遗传模型的证据。他们认为，多种突变导致从正常上皮细胞通过增生性上皮细胞——早期腺瘤——中间腺瘤——晚期腺瘤——和癌进展为转移性癌。在这个过程的步骤中发生突变的基因包括5号染色体上的APC（611731）、12号染色体上的KRAS、17p上的TP53（191170）和18号染色体上的DCC。其他已被证明或怀疑参与结直肠癌的基因癌症包括2 号染色体上的MSH2（ 609309 ）和 7 号染色体上的 DRA 候选结肠肿瘤抑制基因（ 126650 ）。萨拉夫等人（1999）提出的证据表明，人类结肠癌与 PPARG 基因的功能丧失突变相关（ 601487 ）。

Kikuchi-Yanoshita 等（1992）提出的证据表明，TP53 基因的两个等位基因通过突变和 LOH 的遗传变化，导致异常蛋白质积累，参与了家族性腺瘤性息肉病和非家族性息肉病病例中腺瘤向早期癌的转化。

Kinzler 和 Vogelstein（1996）对遗传性结直肠癌和致癌的多步骤过程进行了综述，该过程通常发展了几十年，似乎需要至少 7 个遗传事件才能完成。他们指出，FAP 的遗传缺陷涉及通过靶向 APC 基因的看门人功能而引发的肿瘤发生率。相比之下，HNPCC 的缺陷通过靶向 DNA 修复的基因组守护功能在很大程度上影响肿瘤侵袭。

拉贾戈帕兰等人（2002）系统地评估了 330 个结直肠肿瘤中 BRAF（ 164757 ）和 KRAS（ 190070 ）的突变。BRAF 中有 32 个突变，其中 28 个具有 V600E 突变（ 164757.0001 ），1 个具有 R462I（ 164757.0002 ）、I463S（ 164757.0003 ）、G464E（ 164757.0003 ）、G464E（ 164757.0065 ）或16470404）突变。除了 2 个突变外，所有突变似乎都是杂合的，并且在所有 20 个正常组织可用的病例中，突变都显示为体细胞突变。在同一组肿瘤中，KRAS 有 169 个突变。没有肿瘤在 BRAF 和 KRAS 中表现出突变。有和没有错配修复缺陷的癌症之间的 BRAF 突变频率也存在显着差异。在错配修复缺陷病例中鉴定的 15 种 BRAF 突变中，除 1 种外，所有突变均导致 V600E 替代。拉贾戈帕兰等人（2002）得出结论，他们的结果为 BRAF 和 KRAS 突变在致瘤作用方面等效的假设提供了强有力的支持。两种基因似乎在肿瘤发生的相似阶段发生突变，即发生后但在恶性转化之前。此外，没有肿瘤同时含有 BRAF 和 KRAS 突变。

为了确定 BLM（ 604610 ）突变的携带者是否会增加患结直肠癌的风险，Gruber 等人（2002）对1,244 例结直肠癌和 1,839 名对照（均为德系犹太人血统）进行基因分型，以估计 BLM（Ash）创始人突变携带者患结直肠癌的相对风险。患有结直肠癌的德系犹太人携带 BLM（Ash）（ 604610.0001 ）突变的可能性是没有结直肠癌的德系犹太人对照的两倍以上（优势比 = 2.45，95 % 置信区间 1.3 至 4.8；p = 0.0065）。格鲁伯等人（2002）证实 APC I1307K 突变（ 611731.0029 ）不会混淆他们的结果。

Lynch 和 de la Chapelle（2003）对遗传性结直肠癌进行了一般性讨论。他们展示了 1,044 名未经选择的连续结肠直肠癌患者的细分流程图。129 名患者（12%）的肿瘤微卫星不稳定性呈阳性；其中 28 名患者的 MLH1 或 MSH2 种系突变呈阳性，这使得 HNPCC 在 1,044 名患者中的发生率为 2.7%。在 88% 的肿瘤没有微卫星不稳定性的患者中，没有发现 MLH1 或 MSH2 的突变。

巴德利等人（2003）使用高通量测序技术和生物信息学来研究酪氨酸激酶家族的成员在任何特定癌症类型中发生改变的数量或频率。人类基因组的蛋白激酶补体（“kinome”）可以组织成一个包含 9 个广泛基因组的树状图。巴德利等人（2003）选择了该树状图的 1 个主要分支，包含 9 个组中的 3 个，包括 90 个酪氨酸激酶基因（TK 组）、43 个酪氨酸激酶样基因（TKL 组）和 5 个受体鸟苷酸环化酶基因（RGC 组），用于突变分析。从 35 个结直肠癌细胞系中筛选出 819 个包含来自注释的 TK、TKL 和 RGC 基因的激酶结构域的外显子并直接测序。十四个基因在其激酶结构域内具有体细胞突变。巴德利等人（2003）分析了这 14 个基因在另外 147 个结直肠癌中的突变，并确定了 46 个突变，其中 2 个是同义的；其余的是非同义或剪接位点改变。所有这些突变都被发现在癌症中是体细胞的，可以通过对匹配的正常组织的 DNA 进行测序来评估。7个基因在超过1个肿瘤被突变在队列：NTRK3（191316），FES（190030），KDR（191306），EPHA3（179611），NTRK2（600456），MLK4，和GUCY2F（300041）。

塞缪尔等人（2004）检查了 117 个外显子的序列，这些外显子编码 35 个结肠直肠癌中的 8 个磷脂酰肌醇 3 激酶基因和 8 个 PI3K 样基因的预测激酶结构域。PIK3CA（ 171834 ）是唯一具有体细胞突变的基因。随后对 199 个其他结直肠癌中 PIK3CA 的所有编码外显子进行的序列分析揭示了总共 74 个肿瘤（32%）中的突变。塞缪尔等人（2004）还评估了 76 个癌前结直肠肿瘤；仅在直径大于 5 cm 的非常晚期的管状绒毛状腺瘤中发现了 2 个突变。因此，塞缪尔等人（2004）得出的结论是 PIK3CA 突变通常发生在肿瘤发生的晚期，就在侵袭之前或与侵袭同时发生。在 15 例胶质母细胞瘤中的 4 例（27%）、12 例胃癌中的 3 例（25%）、12 例乳腺癌中的 1 例（8%）和 24 例肺癌中的 1 例（4%）中也发现了 PIK3CA 突变。在 11 例胰腺癌或 12 例髓母细胞瘤中未观察到突变。总共观察到 92 个突变，所有这些都被确定为可评估的癌症中的体细胞突变。塞缪尔等人（2004）得出的结论是，在该基因中观察到的大量突变强烈表明它们在功能上很重要。此外，大多数突变是非同义的，发生在 PI3K 螺旋和激酶域中，表明具有功能意义。

明确的遗传孟德尔特征，如 FAP 或 HNPCC，占结直肠癌的不到 4%。另外 20% 的结直肠癌被认为发生在对结直肠癌具有显着遗传性多因素易感性的个体中，但不具有明显的家族性。已在多发性结直肠腺瘤患者中描述了 APC 基因（ 611731 ）中不完全外显的、相对罕见的错义变异。例如，在德系犹太人中发现的 APC 基因 I1307K 突变的发生率约为 6%，这会显着增加患多发性腺瘤和结直肠癌的风险。APC 基因中的 glu1317 到 gln 突变（E1317Q; 611731.0036），在非犹太白种人人群中以低频率发现，同样似乎会显着增加多发性腺瘤性息肉的风险。这些变异代表了一类变异，通常被认为可以解释对结直肠癌的这种多因素遗传易感性的很大一部分。Fearnhead 等（2004）使用多个结直肠腺瘤作为模型探索了这种罕见的多因素遗传变异假设。在一组候选基因中筛选多发腺瘤患者的生殖系变异。从具有 3 至 100 个经组织学证实的同步或异时腺瘤性息肉的 124 名患者中获得生殖系 DNA。所有患者都接受了 APC 基因变异 I1307K 和 E1317Q 以及 AXIN1（ 603816）、CTNNB1、MLH1 和 MSH2 基因。对照组由 483 名随机选择的个体组成。在 124 名患者中的 30 名（24.9%）中发现了潜在的致病性种系变异，而 483 名对照中的 55 名（约 12%）则被发现。这种总体差异非常显着，表明许多罕见变异共同导致了对结直肠腺瘤的遗传易感性。

帕森斯等人（2005）从人类基因组中选择了 340 个编码丝氨酸/苏氨酸激酶的基因，并分析了它们在结肠直肠癌患者肿瘤中激酶结构域的突变。共鉴定出 23 个变化，包括 20 个非同义点突变、1 个插入和 1 个剪接位点改变。的基因突变影响8种不同的蛋白质：6是在有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶4（MKK4 / JNKK1; 601335），6在肌球蛋白轻链激酶-2（MYLK2; 606566）在磷酸肌醇依赖性蛋白激酶3 1（PDK1；605213，其中 2 个突变影响激酶结构域中的相同残基），2 个在 p21 激活激酶 4（PAK4；605451），v-akt 鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 2 激酶（AKT2；164731 ）中的 2 个，MAP/微管亲和力调节激酶 3（MARK3；602678 ）中的 2 个；细胞分裂周期 7 激酶（CDC7; 603311）和另一个假设的酪蛋白激酶（PDIK1L）。23 个体细胞突变中有 18 个发生在进化上保守的残基处。MKK4/JNKK1 在多种肿瘤类型中发生改变，但迄今为止在结直肠癌中未发现任何其他基因的突变。三个改变的基因，PDK1、AKT2 和 PAK4，编码参与磷脂酰肌醇-3-羟激酶途径的蛋白质，其中两个（AKT2 和 PAK4）在人类癌症中过度表达。总体而言，近 40% 的结直肠肿瘤在 8 个 PI（3）K 通路基因中的 1 个中发生了改变。

Boraska Jelavic 等（2006）在 89 名克罗地亚散发性结直肠癌患者和 88 名克罗地亚性别和年龄匹配的对照中研究了 TLR2 基因（ 603028.0002 ）内含子 2 中 GT 微卫星重复多态性的基因型和等位基因频率。与对照组相比，具有 20 和 21 个 GT 重复的 TLR2 等位基因的频率降低（分别为 p = 0.0044 和 p = 0.001），而具有 31 个 GT 重复的等位基因的频率增加（p = 0.0147）。作者还发现，TLR4 基因的 gly299 等位基因（ 603030.0001 ）在结直肠癌患者中比对照组更常见（p = 0.0269）。

Sjoblom 等（2006）确定了 2 种常见肿瘤类型中注释良好的人类蛋白质编码基因的序列。对 11 种乳腺癌和 11 种结直肠癌中的 13,023 个基因的分析表明，单个肿瘤平均积累了大约 90 个突变基因，但其中只有一部分有助于肿瘤形成过程。Sjoblom 等人使用严格的标准来描述这个子集（2006）确定了 189 个基因（每个肿瘤平均 11 个）以显着频率发生突变。其中绝大多数未知在肿瘤中发生基因改变，预计会影响广泛的细胞功能，包括转录、粘附和侵袭。Sjoblom 等（2006）得出的结论是，他们的数据定义了 2 种人类癌症类型的遗传景观，为诊断和治疗干预提供了新的目标，并为肿瘤生物学的基础研究开辟了肥沃的途径。

Forrest 和 Cavet（2007），Getz 等人（2007）以及Rubin 和 Green（2007）对Sjoblom 等人的文章发表了评论（2006）引用了统计问题，如果解决这些问题，将导致识别出极少的突变率显着升高的基因。帕玛强尼等（2007）回应说，上述作者的结论是不准确的，因为他们的分析没有完全考虑到Sjoblom 等人的实验设计和其他关键特征（2006）研究。

为了对肿瘤发生过程中发生的遗传变化进行编目，Wood 等人（2007）从 11 个乳腺肿瘤和 11 个结直肠肿瘤中分离出 DNA，并确定了这些样本中参考序列数据库中基因的序列。基于对代表来自 18,191 个基因的 20,857 个转录本的外显子的分析，Wood 等人（2007）得出结论，乳腺癌和结肠直肠癌的基因组景观由少数常见突变的基因“山”和大量低频率突变的基因“山”组成。伍德等人（2007）描述了可能有助于识别在肿瘤发生中起作用的突变的统计和生物信息学工具。基因山包括众所周知的癌症基因，例如 APC（ 611731），KRAS（190070）和TP53（191170）。此外，伍德等人（2007）观察到大多数肿瘤积累了大约 80 个突变，其中大多数是无害的。少于 15 个突变可能负责驱动肿瘤的发生、进展或维持。

阿尔霍普罗等人（2008）在 101 份显示微卫星不稳定性的结直肠癌组织样本中，有 56 份（56% ）发现了 MYH11 基因的体细胞突变。所有 56 个突变都在 MYH11 SM2 同种型的最后一个外显子的 8 个胞嘧啶（C8）的单核苷酸重复内，这在微卫星不稳定性下易受突变影响，并且预计会导致移码和蛋白质的延伸。所有突变均在上皮细胞内发现。对微卫星稳定肿瘤的分析在同一肿瘤中鉴定出 2 个不在 C8 重复序列中的体细胞突变。突变蛋白的功能表达研究显示不受调节的肌节蛋白激活的运动活动。

麦克默里等人（2008）表明，由功能丧失 p53 和 Ras 激活协同控制的大部分基因对鼠和人类结肠细胞的恶性状态至关重要。值得注意的是，在基因扰动实验中，发现 24 个“合作反应基因”中有 14 个有助于肿瘤形成。相比之下，以非协同方式响应的基因的 14 个扰动中只有 1 个具有类似的效果。麦克默里等人（2008）得出结论，致癌突变对基因表达的协同控制因此成为恶性肿瘤的潜在关键，并为确定致癌功能获得和功能丧失突变下游基因网络中的干预目标提供了有吸引力的理由。

为了帮助区分结直肠癌中的驾驶员和乘客突变，Starr 等人（2009）在小鼠中使用基于转座子的遗传筛选来识别候选基因。将携带诱变“睡美人”（SB）转座子的小鼠与在胃肠道上皮中表达 SB 转座酶的小鼠杂交。大多数后代出现肠道病变，包括上皮内瘤变、腺瘤和腺癌。对超过 16,000 个转座子插入的分析确定了 77 个候选 CRC 基因，其中 60 个在人类 CRC 中发生突变和/或失调，因此最有可能驱动肿瘤发生。这些基因包括 APC、PTEN（ 601728 ）和 SMAD4（ 600993）。该筛选还鉴定了 17 个与 CRC 无关的候选基因，包括 POLI（ 605252 ）、PTPRK（ 602545 ）和 RSPO2（ 610575 ）。

在来自 2 名结肠癌患者的 COX 缺陷隐窝的结肠细胞中，Greaves 等人（2006）鉴定了 MTCO1 基因中的 2 个错义突变（分别参见516030.0010和516030.0011）。

Sjoblom 等人使用高通量筛选14,662个人类蛋白质编码转录物（2006）发现 PKHD1 基因（ 606702 ）是结直肠癌中第七大最常见的体细胞突变基因。PKHD1 基因中的种系突变导致常染色体隐性多囊肾病（ 263200 ）。沃德等人（2011）观察到常见 T36M PKHD1 等位基因（ 606702.0001）和预防结直肠癌。在 3,603 名健康欧洲对照者的 0.42% 和 3,767 名结直肠癌患者的 0.027% 中发现突变等位基因的种系杂合性（p = 0.0002；优势比为 0.072）。作者推测，降低 PKHD1 活性可能会增强有丝分裂的不稳定性，从而抑制致癌作用。

多拉德等人（2011）鉴定了 HSP110 的突变体（见610703），他们将其称为 HSP110-δ-E9，在显示微卫星不稳定性（MSI CRC）的结直肠癌中，由异常剪接的 mRNA 产生且缺乏 HSP110 底物结合域。该突变体在几乎所有 MSI CRC 细胞系和测试的原发性肿瘤中以不同水平表达。HSP110-δ-E9 损害了 HSP110 的正常细胞定位及其与其他 HSP 的相互作用，从而以显性负方式消除了 HSP110 的分子伴侣活性和抗凋亡功能。HSP110-δ-E9 过度表达导致细胞对奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶等抗癌药物敏感，这些药物通常用于结直肠癌患者的辅助治疗。多拉德等人（2011）得出结论，HSP110 因此可能构成结直肠癌预后和治疗反应的主要决定因素。

的癌症基因组图谱网络（2012）对 276 个结直肠癌样本进行了基因组规模分析，分析了外显子组序列、DNA 拷贝数、启动子甲基化以及 mRNA 和 microRNA 表达。这些样本的一个子集（97）进行了低覆盖深度的全基因组测序。总共发现 16% 的结直肠癌发生了超突变：其中四分之三具有预期的高微卫星不稳定性，通常具有高甲基化和 MLH1 沉默，四分之一具有体细胞错配修复基因和聚合酶 ε 突变。排除超突变癌症，发现结肠癌和直肠癌具有相当相似的基因组改变模式。24 个基因显着突变。除了预期的 APC、TP53、SMAD4、PIK3CA 和 KRAS 突变外，作者还发现了 ARID1A 中的频繁突变。603024 ）、SOX9（ 608160 ）和 FAM123B（ 300647 ）。反复的拷贝数改变包括 ERBB2 的潜在药物靶向扩增（ 164870 ）和 IGF2 的扩增（ 147470 ）。复发性染色体易位包括NAV2的融合（607026）和Wnt途径成员TCF7L1（604652）。综合分析提出了侵袭性结直肠癌的新标志物，以及 MYC 指导的转录激活和抑制的重要作用。

通过全外显子组测序，Segui 等人（2015）在 FAN1 基因中发现了一个杂合无义突变（ 613534）在符合阿姆斯特丹遗传性非息肉病 CRC 风险标准的西班牙家庭（家庭 1）中。该突变存在于 2 个受影响的兄弟和一个受影响的儿子，以及该儿子未受影响的 47 岁姐姐和未受影响的 21 岁儿子身上。在 ESP 或 1000 Genomes Project 数据库或 1,648 个西班牙血统等位基因（包括 286 名散发性 CRC 患者）中未发现该变体。对另外 176 个错配修复（MMR）熟练的阿姆斯特丹阳性家族中的 FAN1 的分析显示，来自 4 个家族（家族 2 至 5）的受影响个体具有 FAN1 突变，包括 1 个无义变异和 3 个错义变异。仅检测了 2 名未受影响的家庭成员，其中 1 名是突变携带者。对错义变体之一的体外分析表明它会导致 DNA 链间交联修复缺陷。家族 1 先证者肿瘤的全外显子组测序显示体细胞突变负荷与非高突变 CRC 相对应，并且没有获得体细胞 FAN1 二次命中的明确证据。作者得出结论，FAN1 与 CRC 的遗传易感性有关。