乳腺癌，家族性

有证据表明多个基因座的突变可能涉及不同的家族甚至同一案例。乳腺癌-卵巢癌-1（BROVCA1; 604370 ）可由染色体 17q 上的 BRCA1 基因（ 113705 ）突变引起， BROVCA2（ 600185 ）由染色体 13q12 上的 BRCA2 基因（ 612555 ）突变引起（ BROVCA39 ）突变引起在染色体 17q22 上的 RAD51C 基因（ 602774 ）和 BROVCA4（ 614291 ）中通过在染色体 17q11 上的 RAD51D 基因（ 602954 ）中发生突变。

在男性乳腺癌病例中发现了 X 染色体上雄激素受体基因（AR；313700）的突变（见313700.0016）。

在家族性乳腺癌患者（ 179617.0001 ）中发现了 RAD51 基因（ 179617 ）的突变。据报道，在 CHEK2 基因（见604373.0001和604373.0012）和 BARD1 基因（见601593.0001）中存在乳腺癌易感等位基因。

此外，17q 上的 PPM1D 基因（ 605100 ）通常在乳腺癌中扩增，似乎通过取消p53（ 191170 ）肿瘤抑制活性导致细胞转化（Bulavin 等，2002）。SLC22A18（：以下基因的体细胞突变已在乳腺癌标识602631）于11p15，TP53（191170）于17p13，RB1CC1（606837）上8q11，PIK3CA（171834 AKT1（）上3q26和164730）在14q32。

CASP8 基因（ 601763.0003 ）的一个等位基因与乳腺癌风险降低有关。TGFB1 基因的一个等位基因（ 190180.0007 ）与浸润性乳腺癌的风险增加有关。NQO1 基因的等位基因（ 125860.0001 ）与乳腺癌预后有关，包括化疗后和转移后的生存。HMMR 基因（ 600936 ）的变异也显示出改变易感性。

导致各种形式范可尼贫血症的基因突变（参见，例如，227650）已被确定为乳腺癌的易感因素。这些包括BRCA2，PALB2（610355），BRIP1（605882），和RAD51C（602774）。

乳腺癌是多种癌症综合征的一个特征，包括由于 p53 种系突变引起的Li-Fraumeni 综合征（ 151623 ）；由于 PTEN 基因突变导致的Cowden 综合征（ 158350 ）（ 601728 ）；和黑斑息肉综合症（175200）由于在STK11基因（突变602216）。共济失调毛细血管扩张症（ 208900 ）中乳腺癌和卵巢癌的风险似乎也增加了，并且有一些证据表明，共济失调毛细血管扩张症突变基因（ATM；例如607585.0032）中某些突变的杂合子具有增加的风险乳腺癌。CDH1 基因中的种系和体细胞突变（ 192090）已在小叶乳腺癌和遗传性弥漫性胃癌（LBC/HDGC；见137215 ）中发现，这可能代表癌症易感综合征。

已经发现一些基因组区域在乳腺癌中被扩增，包括 8q24、20q13、11q12 和 8p12-p11（ Yang et al., 2006 ）。位于 20q的 NCOA3（ 601937 ）和 ZNF217（ 602967 ）基因在乳腺癌中发生扩增；当过表达时，这些基因赋予细胞表型与在肿瘤形成中的作用一致（Anzick 等，1997；Collins 等，1998）。

▼ 说明
------
乳腺癌（指乳腺癌，而不是乳腺肉瘤）在组织病理学上几乎可以肯定在病因和遗传上具有异质性。家族性发生和双侧受累表明重要的遗传因素。

▼ 临床特点
------
Cady（1970）描述了一个家庭，其中 3 个姐妹患有双侧乳腺癌。结合文献报道，这向他表明存在具有早发性双侧乳腺癌特别倾向的家庭。当然，遗传基础可能是多因素的。

Anderson（1974）得出结论，母亲也患有乳腺癌的女性患乳腺癌的姐妹患乳腺癌的风险是对照组女性的 47 到 51 倍；修正后的估计为 39 倍（安德森，1976 年）。这些女性的疾病通常在绝经前发病，通常是双侧的，似乎与卵巢功能有关。大约 30% 的早发性双侧乳腺癌女儿遗传了易感性。如果在早期做出诊断并且疾病是双侧的，那么有患病亲属的女性患乳腺癌的风险会更高。奥特曼等人（1983）提供的表格显示了不同年龄的母亲和姐妹患乳腺癌的累积风险。最高风险组是患有双侧疾病的经前期先证者的姐妹。在乳腺癌女性的姐妹中，Anderson 和 Badzioch（1985）发现先证者患有双侧疾病、受累母亲（25 +/- 7.2%）或受累姐妹（28 +/- 11% ）的终生风险最高）。对于单侧疾病，风险分别降低至 18 +/- 3.3% 和 14 +/- 2.6%。Broca（1866）提供了家族性乳腺癌的早期例子。根据林奇（1976）绘制的谱系，布洛卡妻子家族4代中有10名女性死于乳腺癌。艾辛格等（1998）提请注意Le Dran（1757）更早的关于遗传性乳腺癌的报告，他讲述了阿维尼翁一位同事的经历，他诊断出一名 19 岁的修女患有右乳腺癌。患者拒绝进行乳房切除术，不仅是因为手术的痛苦，还因为相信手术将是徒劳的。她的祖母和祖母的叔叔死于乳腺癌，她确信这种疾病是遗传性的，并且“她的血液被她家族的一种天然的癌性发酵物腐蚀了”。

Everson 等人报道了两个男性乳腺癌发病率异常高且父子遗传的家庭（1976）。他们发现 3 名受影响的男性尿中雌激素升高。蒂斯代尔等（1976）描述了 2 个兄弟和 1 个兄弟的一个女儿的乳腺癌。科扎克等人（1986）报道了 2 个相关男性，一个叔叔和侄子患乳腺癌。在这个家庭和几个报告的男性乳腺癌家庭中，Kozak 等人（1986）发现同一个家庭中的女性患有乳腺癌。

软组织肉瘤与 Li-Fraumeni 综合征中的乳腺癌有关。Mulvihill（1982）使用 Lynch（ 120435 ）的术语癌症家族综合征来表示结肠癌和子宫内膜癌以及其他肿瘤（包括乳腺癌）的关联。

塞尔策等人（1990）得出的结论是，皮纹可以帮助识别患有乳腺癌或有患乳腺癌风险的女性。他们发现 6 个或更多轮的存在与乳腺癌具有统计学显着性相关。

玛格等人（1975 年）介绍了 2 位患有乳腺癌的兄弟的病例，并回顾了其他 28 位以前未报告的男性患者的病程。在其中一个兄弟中，前列腺癌和雌激素治疗先于乳腺癌，这增加了乳腺癌是转移性沉积物的可能性。其他 2 名患者前列腺转移的可能性增加。德米特等人（1990）报告了一名 64 岁男性患有乳腺癌，该男性自童年起就患有双侧男性乳房发育症。他的外祖父在 65 岁时被发现患有乳房腺癌。他的外祖母在 66 岁时接受了乳腺癌根治术，2 年后接受了肋骨转移的放射治疗。先证者的姐姐在 31 岁时患上了乳腺癌，尽管进行了积极的治疗，但 1 年后死于广泛转移。

豪瑟等人（1992）报道了一个家族，其中 2 代 2 女性和 2 男性患有乳腺癌。家庭中有两名女性在年轻时接受了预防性双侧乳房切除术。一名男性在 59 岁时出现左侧乳房肿块和腋窝淋巴结，并在 62 岁时死于转移性疾病。他的叔叔在 57 岁时因右乳房出血就诊。活检提示乳房佩吉特病，他接受了乳房切除术。他随后在 75 岁时死于前列腺癌。他的女儿在 27 岁时患上乳腺癌，30 岁时死于播散性疾病，儿子在 54 岁时患上浸润性 4 级乳腺腺癌。

▼ 其他功能
------
张等人（1987）表明，Li-Fraumeni 综合征家族成员的非癌性皮肤成纤维细胞（显示出对电离辐射的杀伤作用有抵抗力）的 MYC 癌基因表达升高了 3 到 8 倍（ 190080 ）和RAF1 基因的明显激活（ 164760 ）。正常的胎儿和成人皮肤成纤维细胞在镀上 3 维胶原凝胶时表现出独特的迁移行为。

哈吉等人（1987）发现 15 名遗传性乳腺癌患者中有 13 名的皮肤成纤维细胞表现出类似胎儿的行为，而 12 名年龄匹配的健康对照中只有 1 名。此外，遗传性乳腺癌患者的 15 名一级亲属中有 10 名显示出类似胎儿的成纤维细胞表型，而 7 名手术对照者则没有。

James 等人使用同步辐射的 X 射线衍射研究（1999）发现乳腺癌患者的头发与健康受试者的头发具有不同的分子间结构。所有 23 名乳腺癌患者，包括 8 名没有 BRCA1 突变的患者，头发结构都发生了改变。在 5 名没有乳腺癌但携带 BRCA1 突变的女性中，3 名具有完全不同的结构，2 名头发结构发生了部分变化。作者建议通过头发分析来筛查乳腺癌，但建议对测试的敏感性和特异性进行额外研究。

布里基等人（1999）重复了James 等人的研究（1999）使用来自 10 名假定健康的人的头皮，其中 7 名女性和 3 名男性，以及 10 名乳腺癌患者，均为女性。他们用 0.5 毫米单色 X 射线束照射玻璃毛细管中的一束头发。来自健康受试者的衍射图案在 4.48 +/- 0.05 nm 处显示出强烈的环。10 名乳腺癌患者中有 8 名有相同的戒指。这些结果与James 等人观察到的结果完全相反（1999）。然而，Briki 等人的研究（1999）使用头皮头发而不是阴毛。

乳腺癌转移以不同的模式发生，涉及区域淋巴结、骨髓、肺和肝脏，但很少涉及其他器官。通过实时定量 PCR、免疫组织化学和流式细胞术分析，Muller 等人（2001）发现 CXCR4 在原发性和转移性人乳腺癌细胞中高表达，但在正常乳腺组织中检测不到，而 CCR7（ 600242 ）在正常组织中高表达，在乳腺癌细胞中上调。定量 PCR 分析还检测到 CXCR4 配体 CXCL12（SDF1; 600835 ）在淋巴结、肺、肝和骨髓中的峰值表达水平，而 CCR7 配体 CCL21（ 602737）），在淋巴结中最为丰富，淋巴结是原发性乳腺癌细胞优先迁移的器官。对恶性黑色素瘤的分析确定，除了 CXCR4 和 CCR7，这些肿瘤还具有高水平的 CCR10（ 600240 ）；其主要配体是 CCL27（ 604833），一种皮肤特异性趋化因子，参与记忆 T 细胞归巢到皮肤中。流式细胞仪分析和共聚焦激光显微镜表明 CXCL12 或 CCL21 诱导乳腺癌细胞中高水平的 F-肌节蛋白聚合和伪足形成。这些趋化因子以及肺和肝提取物也在体外诱导乳腺癌细胞的定向迁移，这可以被针对 CXCR4 或 CCL21 的抗体阻断。组织学和定量 PCR 分析表明，通过用抗 CXCR4 抗体治疗，可以显着降低 SCID 小鼠静脉或原位注射乳腺癌细胞的转移。穆勒等人（2001）提出趋化因子受体在乳腺癌和恶性黑色素瘤中以及可能在其他肿瘤类型中的非随机表达表明趋化因子受体的小分子拮抗剂（例如，Hendrix 等人（2000））可能有助于干扰肿瘤进展和肿瘤患者的转移。

Liotta（2001）回顾了解释转移偏向某些器官的理论，并解决了Muller 等人的工作提出的问题（2001）。

某些乳腺肿瘤的特征在于基于 ESR1（ 133430 ）表达状态的高预测不确定性（“低置信度”）。昆等人（2003）分析了这些“低置信度”肿瘤，并确定它们的“不确定”预测状态是由于多个基因的广泛扰动而产生的，这些基因的表达对于 ESR 亚型区分很重要。与“高置信度”ESR 阳性肿瘤患者相比，“低置信度”ESR 阳性肿瘤患者的总生存期显着更差（p = 0.03）和更短的远处转移时间（p = 0.004），表明“高”和“低置信度”二元区分具有临床意义。ERBB2 的表达升高（ 164870）与表现出“低置信度”预测的乳腺肿瘤显着相关。尽管已经提出 ERBB2 信号传导抑制 ESR1 的转录活性，但已知“低置信度”/ERBB2 阳性样本中的大部分扰动基因对雌激素有反应。昆等人（2003）提出，ERBB2 对 ESR 阳性乳腺肿瘤的影响的很大一部分可能涉及与 ESR 无关的基因激活机制，这可能有助于“低置信度”乳腺肿瘤亚型的临床攻击行为。

克里斯蒂安森等人（2002）报道了年轻患者中偏斜 X 失活与乳腺癌之间的关联。克里斯蒂安森等人（2005）描述了 272 名家族性乳腺癌患者、35 名 BRCA1/BRCA2 种系突变患者和 292 名散发性乳腺癌患者的 X 灭活分析结果。X 失活模式是通过对雄激素受体基因（AR; 213700）。患有家族性乳腺癌的年轻患者的偏斜 X 失活频率显着更高，定义为 90% 或更多的细胞优先表达一条 X 染色体。散发性乳腺癌的中年患者也有比中年对照更偏斜的强烈倾向。然而，未发现 BRCA1/BRCA2 患者的偏斜 X 失活与乳腺癌之间存在关联。克里斯蒂安森等人（2005）将结果解释为表明倾斜的 X 失活可能是散发性和家族性乳腺癌发生乳腺癌的危险因素，并且可能表明 X 连锁基因的影响。

肿瘤细胞获得转移能力被认为是恶性肿瘤进化的晚期事件。Podsypanina 等（2008）报道，未转化的小鼠乳腺细胞已被设计为表达可诱导致癌转基因 Myc（ 190080 ）和带有 gly12 到 asp 突变的 Kras（ 190070.0005））或多瘤中间 T，并引入小鼠的体循环可以绕过原发部位的转化，并在立即或延迟致癌诱导后发展为转移性肺部病变。因此，以前未转化的乳腺细胞一旦进入血流就可能在肺中定居，并可能在癌基因激活后发生恶性生长。缺乏致癌转基因的乳腺细胞显示出类似的在肺部长期驻留的能力，但没有形成异位肿瘤。

乌尔塔多等人（2008）表明雌激素-雌激素受体（ESR；参见133430）和他莫昔芬-ESR 复合物通过人类细胞系中 ERBB2 基因内的顺式调节元件直接抑制 ERBB2 转录。乌尔塔多等人（2008）暗示配对的 box-2 基因产物（PAX2; 167409 ）具有以前未被认识的作用，作为抗癌药物他莫昔芬抑制 ERBB2 的关键介质。乌尔塔多等人（2008）表明 PAX2 和 ER 辅激活因子 AIB1/SRC3（ 601937）竞争 ERBB2 转录的结合和调节，其结果决定了乳腺癌细胞中的他莫昔芬反应。ESR-PAX2 对 ERBB2 的抑制将这两种乳腺癌亚型联系起来，并表明侵袭性 ERBB2 阳性肿瘤可以通过规避这种抑制机制起源于 ESR 阳性管腔肿瘤。乌尔塔多等人（2008）得出的结论是，他们的数据提供了对乳腺癌内分泌抵抗分子基础的机制洞察。

使用微阵列分析，Miller 等人（2008）中发现MIRN221（表达的增加300568）和MIRN222（300569在人乳腺癌细胞中有抗性相比亲本癌细胞是他莫昔芬敏感他莫昔芬）。在已知对他莫昔芬具有抗性的 ERBB2 阳性乳腺癌细胞中，MIRNR221 和 MIRNR222 的表达也增加了约 2 倍。microRNA 表达的增加与细胞周期抑制剂 CDKN1B（ 600778 ）的表达减少有关。MIRN221 或 MIRN222 的异位表达使敏感的乳腺癌细胞具有抗性，相反，当暴露于他莫昔芬时，CDKN1B 的过表达会增强细胞死亡。

李等人（2010）发现染色体 8q22 上一个区域的扩增与对蒽环类药物的从头化学耐药性和人类乳腺癌的转移性复发之间存在显着关联。在该区域内，发现YWHAZ（ 601288 ）和 LAPTM4B（ 613296 ）基因的过度表达与观察结果相关。使用 siRNA 敲除这些基因中的任何一个，导致肿瘤细胞对蒽环类药物敏感。广泛的体外研究证实了这种效果。进一步的研究表明，LAPTM4B 导致蒽环类药物的隔离并延迟进入细胞核，而 YWHAZ 可能保护细胞免于凋亡。这些发现是针对蒽环类药物的。

▼ 遗传
------
Petrakis（1977）列出了乳腺癌遗传作用的证据如下：（1）乳腺癌家族史，尤其是双侧乳腺癌；（2）某些种族群体之间的比率存在显着差异（东方人较低）；（3）尽管其他癌症的发病率急剧下降，但多年来发病率没有发生重大变化；（4）同卵双胞胎的一致性；（5）亲缘关系密切的人的偏侧性的一致性。林奇等人（1984）在 225 名连续确诊的乳腺癌患者中，有 5% 发现了与遗传性乳腺癌综合征一致的证据。从最大似然孟德尔模型来看，一般人群中易感等位基因的频率为0.0006，易感女性的终生患乳腺癌风险为0.82，无易感等位基因的女性为0.08。他们得出结论，遗传易感性仅影响样本中 4% 的家庭；这种相对常见的疾病的多例偶然发生在其他家庭。他们描绘了 14 例乳腺癌病例的扩展谱系，其中 3 例为男性。

丹麦双胞胎登记（ Holm et al., 1980 ）有 45 个 MZ 双胞胎中有 5 个和 77 个 DZ 双胞胎中有 4 个与乳腺癌一致；遗传力计算为 0.3-0.4。

通过对 200 个丹麦乳腺癌谱系的复杂分离分析，Williams 和 Anderson（1984）得出结论，病例的分布与常染色体显性基因的遗传相一致。纽曼等人（1988）使用复杂的分离分析来研究 1,579 个核心家庭中乳腺癌的发生模式。他们得出结论，具有高度外显易感性等位基因的常染色体显性模型完全解释了疾病聚类。

伊塞柳斯等人（1992）重新分析了Jacobsen（1946）收集的丹麦乳腺癌数据，使用包含乳腺癌死亡率的病态风险。他们将结果解释为有利于家族性乳腺癌的显性基因。没有发现异质性的证据。双侧乳腺癌病例和男性乳腺癌病例均属于偏爱主要基因的家族。在经常报告与家族性乳腺癌相关的癌症部位中，只有卵巢癌在本研究中很重要。

霍尔斯顿等人（1992）表明，患乳腺癌的风险与指标患者的年龄呈负相关。双侧乳腺癌患者的一级亲属的风险增加了 6.43 倍。霍尔斯顿等人（1992）估计，随着指示病例中乳腺癌发病年龄的增加，亲属中对乳腺癌总体终生易感性的遗传贡献从 20 岁的 37% 下降到 45 岁的 8%。在冰岛，Tulinius 等人（1992）同样发现乳腺癌的早发性和双侧性增加了亲属的风险。在一项前瞻性队列研究的分析中，Sellers 等人（1992）发现与高腰臀比（腰围除以臀围）、低产次或初次怀孕年龄较大相关的乳腺癌风险增加在患有腰围的女性中更为明显。有乳腺癌家族史。他们得出结论，家族性乳腺癌和散发性乳腺癌之间存在病因学差异。

肿瘤被认为只有在免疫监视失败时才会出现。为了确定未能继承 HLA II 类基因的假定保护性等位基因是否与乳腺癌的发展有关，Chaudhuri 等人（2000）对 176 名诊断为早发性乳腺癌的白人女性和 215 名种族匹配的对照进行了 HLA 等位基因的分子分型。在 7% 的对照组中发现了 HLA DQB*03032，但在早发性乳腺癌患者中没有发现（P = 0.0001）。与早发性乳腺癌患者（3.5%）相比，HLA DRB1*11 等位基因在对照组（16.3%）中也显着过度表达（P 小于 0.0001）。

里奇等人（2001）引入多因子降维（MDR）作为降低多位点信息维数的方法，从而改进与疾病风险相关的多态性组合的识别。使用模拟病例对照数据，他们证明 MDR 具有识别相对较小样本中 2 个或更多基因座之间相互作用的合理能力。当它应用于散发性乳腺癌病例对照数据集时，在不存在任何具有统计学意义的孤立主效应的情况下，MDR 确定了来自 3 个不同雌激素代谢基因的 4 个多态性之间具有统计学意义的高阶相互作用：COMT（ 116790 ）、CYP1A1（ 108330 ）和 CYP1B1（ 601771 ）。

除了 BRCA1 和 BRCA2 之外，为了研究乳腺癌中可能的遗传成分，崔等人（2001）进行了单基因座和 2 基因座分离分析，有和没有多基因背景，使用通过 858 名年龄小于 40 岁被诊断患有乳腺癌的澳大利亚女性确定的 3 代家庭。对 BRCA1 和 BRCA2 中有害突变的广泛测试已确定了 34 名携带者。他们的分析表明，在考虑其他可能的未测量的家族因素并排除已知的 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者后，女性乳腺癌的显性遗传风险仍然存在。该研究还表明，早发性乳腺癌存在显着的隐性遗传风险。

在乳房 X 光照片上可见大量致密乳房组织的女性患乳腺癌的风险是同龄女性密度很小或没有密度的 1.8 到 6.0 倍。更年期状态、体重和胎次占致密组织百分比随年龄调整的变化的 20% 至 30%。博伊德等人（2002）对双胞胎进行了 2 项研究，以确定通过乳房 X 线照相术测量的密度百分比的残余变异的比例，这可以用未测量的附加遗传因素（遗传力）来解释。从澳大利亚双胞胎登记处共招募了 353 对同卵双胞胎和 246 对异卵双胞胎，在加拿大和美国招募了 218 对同卵双胞胎和 134 对双卵双胞胎。在调整年龄和测量的协变量后，澳大利亚单卵对的致密组织百分比的相关系数为 0.61，美国单卵对为 0.67，澳大利亚异卵对为 0.25，北美异卵对为 0.27。根据经典的双胞胎模型，遗传力（归因于加性遗传因素的方差比例）占澳大利亚双胞胎密度变异的 60%，北美双胞胎的 67%，以及所有研究的双胞胎中的 63%。作者得出结论，乳房 X 光密度可能与乳腺癌风险增加有关。

Hamilton 和 Mack（2003）通过调查双胞胎对乳腺癌的一致性或不一致使用了双胞胎研究的新设计。由于基因组上与癌症女性相同的女性的相对风险和累积风险非常高，因此双胞胎中的疾病在很大程度上被认为是遗传性癌症，而一对双胞胎中只有 1 个的疾病是遗传性癌症。被认为代表散发性或遗传性较低的疾病。疾病-不一致双合子对中的病例代表了与普通病例对照研究中所见的相同的遗传病例和散发病例的混合。Hamilton 和 Mack（2003）报告的分析基于先前描述的人群（Peto 和 Mack，2000）并包括所有完成风险因素问卷调查的受影响的双胞胎。为了确定风险因素是否因遗传易感性而不同，他们根据接合性、疾病的一致性或不一致、双侧或单侧疾病的存在以及是否存在乳腺癌家族史对配对进行分层。汉密尔顿和麦克（2003）发现在疾病不一致的单卵双胞胎中，青春期提前的双胞胎没有增加患乳腺癌的风险。在疾病一致的单卵对中，青春期较早的双胞胎更有可能首先得到诊断。相比之下，当一对双胞胎受到影响时，第一次怀孕较晚、胎次较低和更年期较晚与患乳腺癌的风险增加有关，但当双胞胎都受到影响时，并不能预测更早的诊断。与生命后期荷尔蒙里程碑没有联系表明，大多数遗传性乳腺癌病例与累积的荷尔蒙暴露无关，而是可能是由于对青春期荷尔蒙异常敏感所致。Hamilton 和 Mack（2003）没有对双胞胎进行 BRCA1 或 BRCA2 突变的基因分型。他们怀疑几乎没有同卵双胞胎携带这些基因的突变。相反，他们怀疑这对双胞胎具有常见遗传变异的有效组合，而这些变异单独而言影响较小。因此，基因分型可能会揭示在许多其他女性中很重要的多态性。

▼ 诊断
------
范特维尔等人（2002）对 117 名年轻患者的原发性乳腺肿瘤进行 DNA 微阵列分析，并应用监督分类来确定基因表达特征，强烈预测诊断时局部淋巴结中没有肿瘤细胞的患者的远处转移的短间隔。此外，他们建立了识别 BRCA1 携带者肿瘤的特征。范特维尔等人（2002）得出的结论是，他们的基因表达谱（由 70 个基因组成）在预测疾病结果方面可以胜过所有当前使用的临床参数，并提供了一种选择将从辅助治疗中受益的患者的策略。

法老等（2002）检查了乳腺癌易感性的多基因基础。人类基因组序列的可用性使得通过基因型谱识别易患乳腺癌的个体成为可能。他们使用来自基于人群的一系列乳腺癌患者的数据，研究了基于常见遗传变异的风险预测潜力。数据与人群中遗传风险的对数正态分布相一致，该分布足够广泛以提供对高风险和低风险群体的有用区分。假设所有易感基因都可以被识别，那么风险最高的一半人口将占所有受影响个体的 88%。

尽管 BRCA1 和 BRCA2 基因中的种系突变是大多数家族性乳腺癌和卵巢癌病例的原因，但很大一部分单独分离家族性乳腺癌（即没有卵巢癌）的病例并不是由这两个基因中的任何一个突变引起的。赫登福克等人（2003）指出，其他乳腺癌易感基因的鉴定没有成功，可能是因为遗传异质性、低外显率或隐性/多基因机制。这些非 BRCA1/BRCA2 家族（称为 BRCAx 家族）组成了一个组织病理学异质组，进一步支持它们源自多个遗传事件。赫登福克等人（2003）表明基因表达谱可以发现 BRCAx 肿瘤中的新类别，并将它们与 BRCA1 和 BRCA2 肿瘤区分开来。此外，基于微阵列的比较基因组杂交（CGH）与 cDNA 阵列揭示了 BRCAx 亚群内的特定体细胞遗传改变。这些发现表明，当使用基于基因表达的分类时，可以将 BRCAx 家族分组为同质子集，从而有可能提高传统遗传分析的能力。

▼ 临床管理
------
哈特曼等人（1999）确定了 639 名有乳腺癌家族史的女性，她们在 1960 年至 1993 年间在梅奥诊所接受了双侧预防性乳房切除术。他们的分析表明，乳腺癌的发病率至少降低了 90%。

施罗斯等人（2009）对德国和美国接受他莫昔芬治疗的激素受体阳性乳腺癌女性队列进行了回顾性分析，以确定 CYP2D6（ 124030 ）变异是否与临床结果相关。1,325 名患者的中位随访时间为 6.3 年。9年随访时，乳腺癌的复发率为快代谢者14.9%、杂合子强/中代谢者20.9%、弱代谢者29.0%，全因死亡率分别为16.7%、18.0%、和 22.8%，分别为。施罗斯等人（2009）得出结论，CYP2D6 变异与临床结果之间存在关联，因此在他莫昔芬治疗的乳腺癌中，存在 2 个功能性 CYP2D6 等位基因与更好的临床结果相关，而无功能或功能降低的等位基因的存在与更差的结果相关。

魏格特等人（2011）测试了雷帕霉素类似物依维莫司（一种变构 MTORC1（参见FRAP1，601231）抑制剂）和 PP242（一种活性位点 MTORC1/MTORC2 抑制剂）对 31 个乳腺癌细胞的药理作用。具有激活 PIK3CA（ 171834 ）突变的癌细胞对两种抑制剂都具有选择性敏感，而具有功能丧失的 PTEN（ 601728 ）突变的癌细胞对治疗具有抗性。此外，具有 HER2 的癌细胞子集（ 164870）扩增显示对 PP242 的敏感性增加，但对依维莫司不敏感，无论 PIK3CA/PTEN 突变状态如何。这两种药物都通过诱导 G1 细胞周期停滞来发挥作用。如 AKT（ 164730 ）磷酸化的减少所证明的，PP42 导致 mTOR 通路的下游信号转导减少。总体结果表明 PTEN 和 PIK3CA 对 mTOR 通路具有不同的功能影响。魏格特等人（2011）建议乳腺癌中的 PIK3CA 突变可能是一个预测标志物，用于指导选择将从 mTOR 抑制剂治疗中受益的患者。

▼ 测绘
------
待确认的关联

戈德斯坦等人（1989）发现联动酸性磷酸酶的提议（ACP1; 171500）染色体2p25（最大LOD值= 1.01在THETA = 0.001）。

Narod 和 Amos（1990）分析了表型和遗传异质性对证明推定的癌症易感基因和多态性 DNA 标记之间的连锁的影响。

德容等人（2003）在TNFA（ 191160 ）和 TNFB（ 153440 ）中的 SNP以及染色体 6p 上 HLA 区域的 24 个微卫星标记处对956 名乳腺癌患者和 1,271 个基于家族的对照进行基因分型。对于 4 个连续标志物（D6S2671、TNFA、D6S2672 和 MICA，600169），患者和对照之间的平均单倍型共享存在显着差异），最高位于 D6S2671（p = 0.017）。与对照组相比，中等风险患者的单一单倍型更频繁、更长。在 9.0% 的中等风险患者和 1.5% 的对照组中观察到单倍型 110-184（D6S2672-MICA）纯合子个体（优势比 = 7.14），而杂合子风险较低（优势比 = 1.41），表明隐性效应。未观察到 TNFA 和 TNFB 中的 2 个 SNP 与乳腺癌风险之间存在关联。作者得出结论，HLA III 类亚区可能在中等家族风险患者的乳腺癌易感性中发挥潜在作用。

伊斯顿等人（2007）对 4,398 名家族性乳腺癌病例进行了 2 阶段全基因组关联研究，随后进行了第三阶段，其中对 22 项研究的 22,848 例病例中的 30 个 SNP 进行了确认。该研究确定了 5 个与乳腺癌相关的新孤立位点，每个位点的显着性水平 p 小于 10（-7）。：四种可能的基因参与了鉴定的SNP rs2981582的FGFR2（176943上10q26染色体）; rs889312在MAP3K1（600982染色体5上）; rs3817198位于染色体 11p15.5 上的LSP1（ 153432 ）中；和rs12443621、rs8051542和rs3803662在染色体 16q 上的 TNRC9（TOX3; 611416 ）/LOC643714 基因中。染色体 8q 上的另一个 SNP rs13281615不位于任何已知基因中。伊斯顿等人（2007）发现所有这些易感性等位基因在英国人群中都非常普遍，因此可能会显示出单独的疾病风险小幅增加。然而，结合起来，SNP 可能变得具有临床意义。

在对 2,100 多名冰岛乳腺癌患者进行的全基因组关联研究中，Stacey 等人（2007）鉴定了 2 个 SNP，rs13387042和rs3803662，分别位于染色体2q35和16q12上，它们与疾病显着相关。研究结果在 5 个样本组中得到复制，共 2,350 名欧洲和欧洲美洲乳腺癌患者。总体风险仅限于雌激素受体（见 ESR1, 133430）阳性肿瘤。rs13387042的 A 等位基因的优势比为 1.44（组合 p = 1.3 x 10（-13）），而rs3803663的 T 等位基因的优势比为 1.64（组合 p = 5.9 x 10（-19））

亨特等人（2007）在对 1,145 和 1,776 名受影响个体进行的 2 阶段全基因组关联研究中，在 FGFR2 基因的内含子 2 中发现了一个 SNP（ rs1219648 ），该 SNP与散发性绝经后乳腺癌显着相关（p = 1.0 x 10（-10））分别是欧洲血统。杂合子的合并优势比为 1.20，纯合子为 1.64。

在 5,028 名乳腺癌患者和 32,090 名欧洲血统对照者中，Stacey 等人（2008）发现染色体 5p12 上的 2 个 SNP，rs4415084和rs10941679，与雌激素受体阳性乳腺癌的风险增加有关。rs4415084的 T 等位基因在复制样本中的 OR 为 1.16（P = 6.4 x 10（-10），经 Bonferroni 校正后），OR 为 1.14（P = 7.5 x 10（-5））。rs10941679的 G 等位基因的 OR 为 1.19（P = 2.9 x 10（-11））。对于雌激素受体阴性病例，结果不显着，表明雌激素受体阳性和雌激素受体阴性肿瘤的风险具有不同的遗传成分。

安东尼奥等人（2009年）评估SNP的关联rs3817198在LSP1，rs13387042在2q35和rs13281615在9442 BRCA1（乳腺癌的风险在染色体8q24 113705）和5665 BRCA2（600185从33个研究中心）突变携带者。rs3817198的次要等位基因（C）仅与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险增加有关（P 趋势 = 2.8 x 10（-4））。最适合将2q35的 SNP rs13387042与乳腺癌风险关联起来的是 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者的显性模型（BRCA1，P = 0.0047；BRCA2，P = 0.0079）。SNP rs132816158q24 与 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者的乳腺癌无关，但 BRCA2 突变携带者的估计关联与基于人群的病例对照研究得出的优势比估计值一致。LSP1 和 2q35 SNP 似乎与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险成倍地相互作用。没有证据表明关联因突变类型而异，这取决于突变的蛋白质是否被预测为稳定。

Rosa-Rosa 等人对 41 个西班牙非 BRCA1/BRCA2 乳腺癌家庭进行了基于 SNP 的全基因组扫描，每个家庭平均有 4 例女性乳腺癌病例，并且没有血亲亲属患有卵巢癌或男性乳腺癌（2009）发现染色体 3q25（HLOD 分数为 3.01）、6q24（HLOD 分数为 2.26）和 21q22（HLOD 分数为 3.55）与 3 个感兴趣区域的关联。13 个双侧乳腺癌家族的子集在 3q25 区域的 HLOD 为 3.13。

通过对 55 个没有 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的高风险荷兰乳腺癌家族的全基因组连锁分析和另外 30 个家族的复制研究，Oldenburg 等人（2008）发现与染色体 9q21-q22 上的一个区域相关联（D9S167 的非参数多点 lod 得分为 3.96）。然而，也发现了 0.56 的参数 HLOD，表明大多数家庭没有显示出与该区域的联系。在候选区域内的5个基因中未发现致病性变化。

郑等人（2009）对 1,505 名中国乳腺癌女性和 1,522 名对照进行了全基因组关联研究，随后在第二组 1,554 例病例和 1,576 例对照以及第三组 3,472 例和 900 例对照中进行了复制研究。位于 ESR1 基因上游的染色体 6q25.1 上的SNP rs2046210在所有 3 组中均显示出与乳腺癌的强烈且一致的关联。与合并分析中的 G/G（趋势的 p 值为 2.0 x 10（-15））相比，基因型 A/G 和 A/A 的调整优势比分别为 1.36 和 1.59。这些结果表明染色体 6q25.1 是乳腺癌的易感位点。

托马斯等人（2009）在癌症易感性遗传标记倡议中对 9,770 例乳腺癌和 10,799 名对照进行了 3 阶段全基因组关联研究。在第 1 阶段，对 1,145 例浸润性乳腺癌和 1,142 例对照中的 528,173 个 SNP 进行了基因分型。在第 2 阶段，分析了 4,547 个病例和 4,434 个对照中的 24,909 个顶级 SNP。在第 3 阶段，研究了 4,078 个病例和 5,223 个对照中的 21 个基因座。两个新位点实现了全基因组意义。染色体 1p11.2 上的着丝粒周围 SNP（rs11249433；P = 6.74 x 10（-10）调整基因型测试，2 个自由度）位于与 NOTCH2 和 FCGR1B 相邻的大连锁不平衡块中；对于雌激素受体阳性的肿瘤，这种信号更强。染色体 14q24.1 上的第二个 SNP（ rs999737; P = 1.74 x 10（-7））定位于 RAD51L1（ 602948 ），这是同源重组 DNA 修复途径中的一个基因。托马斯等人（2009）还证实了与染色体 2q35、5p12、5q11.2、8q24、10q26 和 16q12.1 上基因座的关联。

艾哈迈德等人（2009）测试了Easton 等人检测到的 800 多个有希望的关联（2007）在另外 2 个阶段，涉及来自 CGEMS 合作和乳腺癌协会联盟的 33 项研究的 37,012 例病例和 40,069 例对照。艾哈迈德等人（2009）找到的附加易感基因的有力证据上3P（rs4973768 ;每个等位基因的比值比= 1.11，95％置信区间= 1.08-1.13; P = 4.1×10（-23））和17Q（rs6504950 ;每等位基因赔率比率 = 0.95，95% 置信区间 = 0.92-0.97，P = 1.4 x 10（-8））。艾哈迈德等人（2009）假设潜在的致病基因包括 SLC4A7（ 603353 ）和 3p 上的 NEK10 和 COX11（ 603648）在 17q。

布鲁克斯等人（2011）提供的证据表明低外显率乳腺癌易感基因座与特定的乳腺肿瘤亚型相关，如由 5 个肿瘤细胞标志物（ER、PR、HER2（164870）、KRT5（148040）/KRT6A（148041）、EGFR（131550）定义的）），以及其他病理和临床特征。该研究包括乳腺癌协会联盟（BCAC）中的 31 项病例对照或队列研究，主要涉及欧洲女性，并分析了先前通过全基因组关联研究（GWAS）确定的 10 个已知易感位点（10q26上的rs2981582，16q12上的 rs3803662，rs8893在 5q11，rs13281615在 8q24，rs3817198上11p15，rs13387042上2q35，rs4973768上3p24，和rs6504950上17q23），以及在候选基因2点的SNPs推测rs1045485 / rs17468277在CASP8（601763）和rs1982073中TGFB1（190180）。证实了乳腺癌与这些 SNP 之间的关联。8 个基因座中的 6 个（10q26、16q12、8q24、2q35、3p24、17q23）显示出与 ER+ 比与 ER- 肿瘤更强的关联。PR 状态分析通常显示出类似的模式，但 CASP8 和 TGFB1 SNP 与 PR 肿瘤的相关性更强。七个基因座（10q26、16q12、5q11、8q24、2q35、3p24 和 17q23）与 ER+、PR+、HER2- 肿瘤的相关性比与 ER+、PR+、HER2+ 肿瘤更显着相关。五个基因座与三阴性（ER-、PR-、HER2-）肿瘤的相关性较低：16q12、5q11、11p15、2q35 和 TGFB1。其中，16q12、2q35 和 TGFB1 的基因座也与 KRT5/6A+ 和 EGFR+ 肿瘤相关。布鲁克斯等人（2011）表明肿瘤分层可能有助于识别和表征乳腺癌亚型的新危险因素。

阿拉尼等人（2012）研究了 HOXB13（ 604607 ）错义突变 G84E（ rs138213197 ）在 1,170 名家族性乳腺癌患者（包括 293 名德系犹太人血统患者）和野生型 BRCA1 和 BRCA2 中的频率；1,053 名散发性乳腺癌患者（未检测 BRCA1 和 2）；1,052 名结肠癌患者；和 1,650 名健康对照。在 877 名患者中，6 名非德系犹太人血统的 BRCA1/2 野生型家族性乳腺癌女性是rs138213197 的携带者变体（0.7%）；该比率是对照组突变流行率（0.1%）的 7 倍（优势比，5.7；95% 置信区间，1.0 至 40.7；精确 P = 0.02）。突变携带者主要是诊断时年龄在 38 至 77 岁之间的白人女性，以及 4 名患有雌激素受体阳性肿瘤的患者。阿拉尼等人（2012）在散发性乳腺癌患者中观察到 3 个杂合子携带者（0.3%），在结肠癌患者中观察到 1 个杂合子携带者，并且在 293 名具有德系犹太人血统的乳腺癌患者中没有突变携带者。阿拉尼等人（2012）表示这些发现与中等效应量一致（风险大约是无突变个体风险的 6 倍），这大于与具有 CHEK2（ 604373 ）突变或常见变异的个体相关的风险全基因组关联研究，但低于 BRACA1/2 突变赋予的风险。G84E 突变已在一项前列腺癌易感性研究中得到鉴定（参见 HPC9, 610997）。

奥尔等人（2012）对男性乳腺癌进行了全基因组关联研究，包括 823 例病例和 2,795 名欧洲血统对照，并在总共 438 例病例和 474 名对照的孤立样本集中进行了验证。RAD51B（RAD51L1; 602948 ）中 14q24.1的 SNP与男性乳腺癌风险显着相关（ rs1314913 , p = 3.02 x 10（-13）; OR = 1.57, 95% CI 1.39-1.77）。奥尔等人（2012）还改进了 TOX3 中 16q12.1 与rs3803662的关联（ 611416 ）（p = 3.87 x 10（-15）；OR = 1.50；95% CI 1.35-1.66）。

法国人等（2013）对来自 41 项病例对照研究的 89,050 名欧洲受试者的 4,405 种变异进行了分析，并确定了染色体 11q13 处雌激素受体阳性乳腺癌的 3 个孤立关联信号。对应到转录增强子元件的最强信号，其中最佳候选致病变异rs554219的 G 等位基因会增加患乳腺癌的风险，在报告基因检测中降低 ELK4（ 600246 ）转录和荧光素酶活性的结合，并且可能与低细胞周期蛋白相关肿瘤中的D1（CCND1; 168461 ）蛋白水平。另一个候选变体rs78540526位于相同的增强子元件中。另一个风险关联信号，rs75915166,在消音器元件内创建 GATA3（ 131320 ）结合位点。染色质构象研究表明，这些增强子和消音器元件彼此相互作用，并与其可能的靶基因 CCND1 相互作用。

迈耶等人（2013）在使用定制芯片（iCOGS）进行基因分型的病例对照研究中进行了精细映射，包括 41 项欧洲血统研究（n = 89,050）、9 项亚洲血统研究（n = 13,983）和 2 项非洲血统研究（ n = 2,028）来自乳腺癌协会联盟。迈耶等人（2013）在 10q26 FGFR2（ 176943 ）基因座内确定了 3 个统计上孤立的风险信号。在风险信号 1 和 3 中，遗传分析分别确定了 5 个和 2 个变体，它们与最密切相关的 SNP 高度相关。Meyer 等人通过使用遗传精细定位、DNase 超敏性数据和 EMSA 的组合来研究蛋白质-DNA 结合（2013）确定rs35054928 ,rs2981578和rs45631563作为推定的功能 SNP。染色质免疫沉淀表明，FOXA1（602294）优先结合到的风险相关的等位基因（C）rs2981578，并能够招募雌激素受体-α（133430）的位点在等位基因特异性方式，而E2F1（189971）优先结合rs35054928的风险变体。风险等位基因优先在开放染色质中发现并被 Ser5 磷酸化的 RNA 聚合酶 II 结合（见180660），表明风险等位基因与转录变化有关。染色质构象捕获表明风险区域能够与 FGFR2 的启动子相互作用，FGFR2 可能是该风险区域的靶基因Meyer 等人（2013）得出结论，FOXA1 在介导该位点乳腺癌易感性中的作用与 FGFR2 风险位点主要易患雌激素受体阳性疾病的发现一致。

假定的“乳腺癌 3”（BRCA3）基因座

乳腺癌连锁联盟关于 237 个乳腺癌-卵巢癌家族的数据显示，52% 与 BRCA1（ 113705 ）相关，32% 与 BRCA2（ 600185 ）相关。后来的研究表明，归因于这两个基因的乳腺癌家族比例可能比最初认为的要小。在有 3 个或更多受累病例的芬兰乳腺癌家族中，BRCA1 基因突变仅出现在 10% 中，BRCA2 基因突变仅出现在 11% 中（Vehmanen 等，1997）。在瑞典南部，相应的百分比分别为 23% 和 11%（Hakansson 等，1997）。这些研究表明，在北欧人群中，很大一部分家族性乳腺癌不能用 2 个主要易感基因来解释。

凯努等人（2000）采用了一种类似于用于确定 Peutz-Jeghers 癌症综合征（ 175200）基因座的策略），基于 Knudson 2-hit 发育模型：通过比较基因组杂交（CGH）和靶向连锁分析检测野生型基因中的体细胞缺失。他们对来自 37 个非 BRCA1/BRCA2 乳腺癌家族的 61 个肿瘤组织进行了 CGH 分析，这些组织由他们指定为 BRCAX。通过应用 2 个互补的数学树模型来分析 CGH 数据，促进了早期遗传事件的区分。此外，他们还搜索了同一家族中多个受影响病例的肿瘤组织中共有的缺失。这些研究预测，13q 的缺失是遗传性癌症中最早的遗传事件之一。在一个有 5 个乳腺癌病例的瑞典家庭中，所有分析的肿瘤都显示出明显的 13q 缺失，13q21-q22 的缺失区域最小。基因分型揭示了该家族中共享的 13q21 种系单倍型的分离。在一组 77 个芬兰、冰岛和瑞典乳腺癌家族中进行了靶向连锁分析，未检测到 BRCA1 和 BRCA2 突变。13q21（D13S1308, theta = 0.10）处的标记获得了 2.76 的最大参数 2 点 lod 分数。异质性下的多点 lod 得分为 3.46。BRCA2 基因座估计位于距新基因座 0.25 的重组分数处。异质性下的多点 lod 得分为 3.46。BRCA2 基因座估计位于距新基因座 0.25 的重组分数处。异质性下的多点 lod 得分为 3.46。BRCA2 基因座估计位于距新基因座 0.25 的重组分数处。

汤普森等人（2002）评估了 13q21 上的 BRCA3 基因座对 128 个西欧血统的高危乳腺癌家族的乳腺癌易感性的贡献，没有确定的 BRCA1 或 BRCA2 突变。没有发现关联的证据。与 D13S1308 的易感性基因座相关的家庭估计比例，该位置由Kainu 等人估计（2000）为零（95% 置信上限 0.13）。根据 BRCA2 的连锁证据对可能的偏倚进行调整并没有实质性地改变这一结果。Kainu 等人报告的关联家庭的比例（2000）（0.65）被排除在“新”数据集的高度置信度之外。汤普森等人（2002）得出的结论是，如果13q21确实存在易感基因，它只能占具有多例早发性乳腺癌病例的非BRCA1/2家族的一小部分。

排除映射

国王等人（1980）提出的证据表明乳腺癌与染色体 8q24 上的谷氨酸-丙酮酸转氨酶基因（GPT; 138200 ）相关。对 6 个患有该疾病的家庭的分析得出 1.84 的 lod 分数；所有 11 个家庭的得分均为 1.43。然而，在摩门教乳腺癌谱系中，麦克莱伦等人（1984）排除了与 GPT 的联系（累积 lod 分数为 -3.86）。

戈德斯坦等人（1989）排除了乳腺癌与基因 ABO、GC、GPT、MNS 和 PGM1 之间的联系。

在 12 个患有乳腺癌的高危家庭中，Hall 等人（1990）排除了与 HRAS 基因（ 190020 ）在 11p 上的连锁（lod 得分为 -19.9）。

通过连锁研究，Bowcock 等人（1990）排除了13q14 和 13q 上的 RB1 基因（ 614041 ）一般作为乳腺癌原发病灶的部位。由于在一些乳腺导管肿瘤中观察到 13q 等位基因的 LOH，并且因为已发现 2 个乳腺癌细胞系的视网膜母细胞瘤基因发生改变，因此寻求异常。

▼ 细胞遗传学
------
在乳腺癌组织中，Pathak 和 Goodacre（1986）发现了涉及 1q21 和染色体 3、5、10、11 的体细胞相互易位。Chen 等（1989）证明了 1q23-q32 区域的杂合性（LOH）丢失。

人类最常发生的体质性相互易位是 t（11;22）（q23;q11），已在 100 多个不相关的家族中进行了描述（Iselius 等，1983）。林德布洛姆等人（1994）观察到患有这种易位和乳腺癌的患者，促使人们研究这两种情况之间的关系。在8个家族共22个平衡携带者中，5个家族各发现1例乳腺癌。在另一个家庭中，有 1 名成员报告了未知的恶性肿瘤。在这些患者中未发现其他恶性肿瘤。易位携带者的乳腺癌病例数显着高于预期（P<0.001）。在研究的 7 个家族中，断点显示出与使用的标记相同的定位。该信息表明 11q 和/或 22q 上的基因参与了乳腺癌的发病机制。

▼ 分子遗传学
------
躯体变化

Mackay 等人证实了先前报道的约 20% 的乳腺癌肿瘤中位于 11p14 的 HRAS 基因座的等位基因丢失（1988）。Mackay 等人比较了一系列原发性乳腺癌患者的肿瘤和血液白细胞 DNA（1988）发现 61% 的肿瘤有等位基因丢失，探针位于 17p13.3。

科尔斯等人（1990）通过比较配对的肿瘤和血液白细胞样本的 DNA，绘制了 17 号染色体上 LOH 的区域。他们证实了 17p 上 LOH 的高频率，其中在带 p13.3 和 p13.1 中鉴定了 2 个不同的 LOH 区域。后者可能涉及结构基因 TP53（ 191170 ）。然而，LOH 的频率更高，在 17p13.3，并且在 2 个位点的等位基因丢失之间没有相关性。由于 17p13.3 的 LOH 与 p53 mRNA 的过度表达相关，Coles 等人（1990）提出了 TP53 的约 20 兆碱基端粒基因的存在，该基因调节其表达；见113721。他们得出结论，这种调节基因的病变与大多数乳腺癌有关。德维利等人（1991）报告了 LOH 数据。

大卫杜夫等人（1991）发现，在 49 种原发性侵袭性人类乳腺癌中，有 11 种（22%）的免疫组织化学染色表明 p53 广泛过度表达。p53 基因在 7 个蛋白质水平升高的肿瘤中被直接测序，并且在每种情况下，在基因的高度保守区域都发现了改变 p53 编码序列的突变。这些肿瘤中的 4 个仅包含突变型 p53 等位基因，而其他 3 个则显示来自突变型和野生型等位基因的编码序列。在 p53 基因座处或附近被删除但未表达高水平蛋白质的六个肿瘤被测序，并且都保留了野生型 p53 等位基因。这被解释为表明 p53 蛋白的过度表达，而不是等位基因丢失，与 p53 基因的突变有关。

ARHGEF5（ 600888 ）癌基因属于 RHO GTP 酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的 DBL 家族。德比利等人（2004）确定了 5 个新的 ARHGEF5 替代转录物，在乳腺肿瘤中特异性表达，预计它们会产生修饰或截短的蛋白质。组织学特征表明 ARHGEF5 可能激活 RAC1（ 602048 ）、CDC42（ 116952 ）或 ARHG（ 179505 ）而不是 ARHA（ 165390 ）。作者假设 ARHGEF5 癌基因的激活，可能是由变异的同种型引起的，可能在增生性乳腺疾病中起作用。

通过检查 283 个已知 miRNA 基因中的 DNA 拷贝数，Zhang 等人（2006）在 227 个人类卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤标本中发现了高比例的拷贝数异常。miRNA 拷贝数的变化与 miRNA 表达相关。他们还发现 DICER1（ 606241 ）、AGO2（ EIF2C2 ; 606229 ）和其他 miRNA 相关基因在这些癌症中的拷贝数异常的频率很高。张等人（2006）得出的结论是，miRNA 的拷贝数改变及其调控基因在癌症中非常普遍，这可能部分解释了在几种肿瘤类型中报告的频繁的 miRNA 基因失调。

Sjoblom 等（2006）确定了 2 种常见肿瘤类型中注释良好的人类蛋白质编码基因的序列。对 11 种乳腺癌和 11 种结直肠癌中的 13,023 个基因的分析表明，单个肿瘤平均积累了大约 90 个突变基因，但其中只有一部分有助于肿瘤形成过程。Sjoblom 等人使用严格的标准来描述这个子集（2006）确定了 189 个基因（每个肿瘤平均 11 个）以显着频率发生突变。其中绝大多数未知在肿瘤中发生基因改变，预计会影响广泛的细胞功能，包括转录、粘附和侵袭。Sjoblom 等（2006）得出的结论是，他们的数据定义了 2 种人类癌症类型的遗传景观，为诊断和治疗干预提供了新的目标，并为肿瘤生物学的基础研究开辟了肥沃的途径。

Forrest 和 Cavet（2007），Getz 等人（2007）以及Rubin 和 Green（2007）对Sjoblom 等人的文章发表了评论（2006）引用了统计问题，如果解决这些问题，将导致识别出极少的突变率显着升高的基因。帕玛强尼等（2007）回应说，上述作者的结论是不准确的，因为他们的分析没有完全考虑到Sjoblom 等人的实验设计和其他关键特征（2006）研究。

通过阵列 CGH，Yang 等人（2006）分析了 22 个人类乳腺癌标本和 7 个乳腺癌细胞系中 8p12-p11 扩增子中基因的拷贝数和表达水平。在鉴定的 21 个潜在基因中，PCR 分析和功能分析表明，LSM1（ 607281 ）、BAG4（ 603884 ）和 C8ORF4（ 607702 ） 3 个基因是乳腺癌癌基因，可以联合作用影响人类乳腺中的转化表型。上皮细胞。

为了对肿瘤发生过程中发生的遗传变化进行编目，Wood 等人（2007）从 11 个乳腺肿瘤和 11 个结直肠肿瘤中分离出 DNA，并确定了这些样本中参考序列数据库中基因的序列。基于对代表来自 18,191 个基因的 20,857 个转录本的外显子的分析，Wood 等人（2007）得出结论，乳腺癌和结肠直肠癌的基因组景观由少数常见突变的基因“山”和大量低频率突变的基因“山”组成。伍德等人（2007）描述了可能有助于识别在肿瘤发生中起作用的突变的统计和生物信息学工具。基因山包括众所周知的癌症基因，如 APC（ 611731），KRAS（190070）和TP53（191170）。此外，伍德等人（2007）观察到大多数肿瘤积累了大约 80 个突变，其中大多数是无害的。少于 15 个突变可能负责驱动肿瘤的起始进展或维持。

斯里瓦斯塔瓦等人（2008）在来自散发性疾病患者的 65 个乳腺癌组织中的 25 个（37%）中发现 H2AFX（ 601772 ）基因拷贝数的改变。基因缺失占总病例数的 19（29%）和基因扩增占 6（9%）。与具有 ER/PR 阴性肿瘤的患者相比，具有雌激素和孕激素受体（PGR；607311 ）阳性肿瘤的患者具有更显着的 H2AFX 拷贝数改变。没有一个组织包含 H2AFX 序列改变。

Sotiriou 和 Pusztai（2009）回顾了乳腺癌中的基因表达特征。

斯蒂芬斯等人（2009）使用双端测序策略来识别乳腺癌基因组中的体细胞重排。某些乳腺癌的重排比以前认为的要多。重排在基因足迹上更频繁，并且大多数是染色体内的。存在多种重排结构，但串联重复在某些癌症中尤为常见，这可能反映了 DNA 维持的特定缺陷。大多数重排连接处的短重叠序列表明这些是由非同源末端连接 DNA 修复介导的，尽管不同的序列模式表明这种类型的多个过程是有效的。鉴定了几个表达的框内融合基因，但没有一个是复发的。斯蒂芬斯等人（2009）得出结论，他们的研究为癌症基因组提供了一个新的视角，突出了体细胞重排的多样性及其对癌症发展的潜在贡献。

坎等人（2010）报告在大约 1,800 兆碱基的 DNA 中鉴定了 2,576 个体细胞突变，代表来自 441 个肿瘤的 1,507 个编码基因，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌类型和亚型。坎等人（2010）发现突变率和突变基因组在肿瘤类型和亚型之间存在很大差异。统计分析确定了 77 个显着突变的基因，包括蛋白激酶、G 蛋白偶联受体，如 GRM8（ 601116 ）、BAI3（ 602684 ）、AGTRL1（ 600052 ）和 LPHN3，以及其他药物靶点。对体细胞突变和拷贝数改变的综合分析确定了另外 35 个显着改变的基因，包括 GNAS（见139320 ），表明 G-α 亚基在多种癌症类型中的作用扩大。实验分析表明突变体GNAO1（的功能角色139311）和突变MAP2K4（601335在肿瘤）。

柯蒂斯等人（2012）分别对 997 和 995 原发性乳腺肿瘤的发现和验证集中的拷贝数和基因表达进行了综合分析，并进行了长期临床随访。遗传变异（拷贝数变异和单核苷酸多态性）和获得性体细胞拷贝数畸变（CNA）与大约 40% 的基因的表达相关，其中顺式和反式作用的 CNA 占主导地位。通过描绘由 CNA 顺式驱动的表达异常基因，Curtis 等人（2012）鉴定出的推定癌基因，包括在PPP2R2A缺失（604941），MTAP（156540），和MAP2K4（601335）。配对 DNA-RNA 谱的无监督分析揭示了具有不同临床结果的新亚组，这些亚组在验证队列中重现。这些包括高风险、雌激素受体阳性 11q13/14 顺式作用亚组和没有 CNA 的良好预后亚组。发现反式作用畸变热点可调节亚组特异性基因网络，包括“CNA 缺失”亚组中 TCR 缺失介导的适应性免疫反应和基底特异性 5 号染色体缺失相关有丝分裂网络。柯蒂斯等人（2012）得出的结论是，他们的结果提供了一种新的乳腺癌人群分子分层，源自体细胞 CNA 对转录组的影响。

为了将雌激素受体阳性乳腺癌的可变临床特征与体细胞改变相关联，Ellis 等人（2012）通过大规模平行测序和分析，研究了 2 项新辅助芳香酶抑制剂治疗研究中患者的治疗前肿瘤活检。十八显著突变的基因进行了鉴定，其中包括5个基因（RUNX1，151385 ; CBFB，121360 ; MYH9，160775 ; MLL3，606833 ;和SF3B1，605590）以前链接到造血障碍。突变体 MAP3K1（ 600982 ）与管腔 A 状态、低级别组织学和低增殖率相关，而突变体 TP53（ 191170））与相反的模式相关联。此外，突变体 GATA3（ 131320 ）与芳香酶抑制剂治疗后增殖的抑制相关。通路分析表明，MAP2K4（一种 MAP3K1 底物）中的突变产生与 MAP3K1 丢失相似的扰动。雌激素受体阳性乳腺癌的不同表型与特定的体细胞突变模式相关，这些突变模式对应到与肿瘤生物学相关的细胞通路，但大多数复发性突变相对罕见。埃利斯等人（2012）建议基于这些发现的前瞻性临床试验将需要全面的基因组测序。

原发性三阴性乳腺癌（TNBC）是一种由缺乏雌激素受体（ 133430 ）、孕激素受体（ 607311 ）和 ERBB2（ 611223 ）基因扩增定义的肿瘤类型，约占所有乳腺癌的 16%。沙阿等人（2012）在 104 例 TNBC 病例中显示，在诊断时，这些癌症表现出广泛而连续的基因组进化谱，其中一些在少数途径中只有少数编码体细胞畸变，而另一些则包含数百个编码体细胞突变。高通量 RNA 测序显示只有大约 36% 的突变被表达。Shah 等人对 2,414 个体细胞突变的等位基因丰度进行深度重测序测量（2012）在上皮肿瘤亚型中确定代表人群的病例中克隆频率的相对丰度。他们表明，在诊断时，TNBC 的克隆频率差异很大，TNBC 的基础亚型比非基础 TNBC 表现出更多的变异。尽管 p53、PIK3CA（ 171834 ）和 PTEN（ 601728 ）体细胞突变与其他基因相比似乎是克隆显性的，但在某些肿瘤中，它们的克隆频率与创始人状态不相容。细胞骨架、细胞形状和运动蛋白的突变以较低的克隆频率发生，表明它们发生在肿瘤进展过程中的后期。沙阿等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明，了解 TNBC 患者的生物学和治疗反应需要确定个体肿瘤克隆基因型。

班纳吉等人（2012）报告了来自墨西哥和越南患者的 103 种不同亚型人类乳腺癌的 DNA 全外显子组序列与匹配的正常 DNA 相比，以及 22 对乳腺癌/正常对的全基因组序列。除了确认 PIK3CA、TP53、AKT1（ 164730 ）、GATA3 和 MAP3K1 中的复发性体细胞突变外，Banerji 等人（2012）发现 CBFB 转录因子基因中的反复突变及其伙伴 RUNX1 的缺失。此外，他们确定了一个复发性 MAGI3-AKT3（ 611223）融合富含 TNBC，缺乏雌激素和孕激素受体，以及 ERBB2 表达。MAGI3-AKT3 融合导致 AKT 激酶的组成型激活，通过 ATP 竞争性 AKT 小分子抑制剂治疗可以消除这种激活。

的癌症基因组图谱网络（2012）通过基因组DNA拷贝数的阵列，DNA甲基化，外显子测序，基因阵列，微RNA测序，和反相蛋白质阵列分析原发性乳腺癌。当结合来自 5 个平台的数据时，他们证明了 4 种主要的乳腺癌类别（luminal A、luminal B、HER2（ 164870 ）富集和基底样）的存在，每个平台都显示出显着的分子异质性。在所有乳腺癌中，只有 3 个基因（TP53、PIK3CA 和 GATA3）的体细胞突变发生率超过 10%；然而，存在许多与亚型相关的新基因突变，包括 GATA3、PIK3CA 和 MAP3K1 中特定突变的富集与 luminal A 亚型。的癌症基因组图谱网络（2012）确定了 2 个新的蛋白质表达定义的亚组，可能由基质/微环境元素产生，综合分析确定了在每个分子亚型中占主导地位的特定信号通路，包括 HER2/磷酸化 HER2/EGFR（ 131550 ）/磷酸化 EGFR 特征在富含 HER2 的表达中亚型。基底样乳腺肿瘤与高级别浆液性卵巢肿瘤的比较显示出许多分子共性，表明相关的病因和相似的治疗机会。由不同的遗传和表观遗传异常亚型引起的 4 种主要乳腺癌亚型的生物学发现提出了一个假设，即临床上可观察到的可塑性和异质性大部分发生在乳腺癌的这些主要生物学亚型内，而不是跨越这些亚型。

Cowper-Sal-lari 等人采用了一种新的方法，结合了顺序组学、表观基因组学和基因型插补（2012）注释了乳腺癌细胞基因组的非编码区，并系统地确定了与乳腺癌风险相关的 SNP 的功能性质。他们的结果表明，乳腺癌风险相关的 SNP以癌症和细胞类型特异性的方式富集在 FOXA1（ 602294 ）和 ESR1（ 133430 ）的cistromes和组蛋白 H3 lysine-4 单甲基化（H3K4me1）的表观基因组中。此外，大多数与风险相关的 SNP 会在远端调控元件调节染色质对 FOXA1 的亲和力，从而导致等位基因特异性基因表达，例如rs4784227 SNP 位于16q12.1 风险基因座内的 TOX3基因（ 611416 ）中。

莱茵贝等人（2017）对 360 种原发性乳腺癌进行了深度测序，并开发了计算方法来识别显着突变的启动子。在3个基因的启动子中发现了清晰的信号。FOXA1（ 602294 ）是激素受体阳性乳腺癌的驱动因子，其启动子中存在一个突变热点，导致通过增加 E2F（ 189971 ）结合导致过度表达。RMRP（ 157660 ）和 NEAT1（ 612769 ）是 2 个非编码 RNA 基因，它们携带的突变会影响蛋白质与其启动子的结合并改变表达水平。莱茵贝等人（2017）得出结论，启动子区域在癌症中具有复发性突变，具有功能后果，并且突变发生的频率与编码区域相似。

染色体 2q34-q35 上 BARD1 基因的突变

Karppinen 等人在来自芬兰乳腺癌和/或卵巢癌家族的 126 个（5.6%）指示病例中有 7 个（5.6%）（2004）鉴定了 BARD1 基因（C557S；601593.0001 ）中cys557 到 ser 的替代，与健康对照相比，频率升高（5.6% 对 1.4%，p = 0.005）。在家族史不包括卵巢癌的 94 名乳腺癌患者亚组中发现 C557S 的患病率最高（7.4% 对 1.4%，p = 0.001）。卡皮宁等人（2004）得出结论，C557S 可能是一种常见的且主要是乳腺癌易感性的等位基因。

CYP17A1 基因在 10q24.3 染色体上的突变

在 3 个没有 BRCA1 或 BRCA2 突变的早发性乳腺癌姐妹（分别在 34、38 和 42 岁时被诊断出来）中，Hopper 等人（2005）在 CYP17A1 基因（ 609300.0006 ）中发现了种系 R239X 突变。一个在 58 岁时没有癌症的姐姐没有 R239X 突变；在 788 个对照中未发现该突变。霍珀等人（2005）表明，与显性遗传的乳腺癌风险相关的类固醇激素代谢基因可能存在罕见的突变。

尽管海曼等人（2003）提供了初步证据，即编码芳香化酶的 CYP19A1（ 107910 ）基因中的单倍型与乳腺癌风险增加有关，Haiman 等人（2007）在 5,356 名浸润性乳腺癌患者和 7,129 名主要由欧洲血统的白人女性组成的对照中，未发现 CYP19A1 基因的单倍型或 SNP 之间存在关联。海曼等人（2007）发现，跨越 CYP19A1 基因编码区和近端 5-prime 区的常见单倍型与绝经后女性内源性雌激素水平增加 10% 至 20% 显着相关，但与乳腺癌无关。

染色体 16p12 上 PALB2 基因的突变

突变在PALB2基因（610355），编码BRCA2相互作用蛋白，原因互补组N中的范可尼贫血（FANCN; 610832）。为了研究单等位基因 PALB2 突变是否会导致乳腺癌易感性，Rahman 等人（2007）对来自未发现 BRCA1 或 BRCA2 突变的家族性乳腺癌谱系的乳腺癌个体和 1,084 名对照者的 PALB2 基因进行测序。他们在 923 名家族性乳腺癌患者中的 10 名中发现了单等位基因截断 PALB2 突变，而在对照组中没有一个（p = 0.0004），并表明此类突变使患乳腺癌的风险高出 2.3 倍。结果确立了PALB2为乳腺癌易感基因，进一步证明了范可尼贫血-DNA修复通路与乳腺癌易感性的密切关系。

福克斯等人（2007）在 50 名高危女性中的 1 名中发现了 PALB2 基因中的单个蛋白质截断突变（Q775X; 610355.0012 ）。这种变异存在于 356 例乳腺癌病例中的 2 例中，而在 6,440 例新生儿对照中均不存在（p = 0.003）。

通过筛选 PALB2 基因，Tischkowitz 等人（2012）确定了 559 名对侧乳腺癌患者中有 0.9% 的 5 个致病性截断突变，而 565 名单侧乳腺癌女性中没有 PALB2 突变，她们用作对照（p = 0.04）。在突变携带者中，第一次和第二次乳腺癌的中位年龄分别为46岁和55，所有先证者至少有1个一级亲属患有乳腺癌，致病性PALB2携带者的相对风险为5.3突变。两组中罕见错义突变的频率相似，表明罕见的 PALB2 错义突变不会强烈影响乳腺癌风险。

特奥等人（2013）在来自澳大利亚和新西兰的 747 名 BRCA1 和 BRCA2 突变阴性的女性中，在 PALB2 基因的内含子区域中发现了 2 个无义突变、2 个移码突变、10 个错义变异、8 个同义变异和 4 个变异。在 4 个 PALB2 无效突变中，只有 1 个以前没有被报道过。大多数患者患有高级别浸润性导管癌。特奥等人（2013）得出的结论是，大约 1.5%（95% 置信区间，0.6 至 2.4）的澳大利亚多重乳腺癌家族在 PALB2 中分离了无效突变，最常见的是 W1038X（ 610355.0013 ）。

安东尼奥等人（2014）分析了 154 个家族的 362 名成员在 PALB2 中具有有害的截短、剪接或缺失突变的乳腺癌风险。与普通人群相比，女性 PALB2 突变携带者患乳腺癌的风险在 40 岁以下人群中是普通人群的 8 至 9 倍，在 40 至 60 岁人群中是 6 至 8 倍，在人群中是普通人群的 5 倍。在 60 岁以上的人群中占比较高。女性突变携带者患乳腺癌的估计累积风险在 50 岁时为 14%（95% 置信区间，9 至 20），到 70 岁时为 35%（95% 置信区间，26 至 46）。乳腺癌风险也受到出生队列（p 小于 0.001）和其他家族因素（p = 0.04）的显着影响。安东尼奥等人（2014）计算出 PALB2 功能丧失突变约占乳腺癌家族聚集的 2.4%。安东尼奥等人（2014）得出的结论是，他们的数据表明 PALB2 突变携带者的乳腺癌风险可能与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险重叠。

Lee 和 Ang（2014）回应了Antoniou 等人的论文（2014）。他们使用靶向捕获方法和新一代测序技术，在新加坡一家风险评估诊所招募的 100 名亚洲患者中筛查了 PALB2、BRCA1 和 BRCA2 突变。在未携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的 78 名患者中，有 3 名（4%）检测到蛋白质截短突变，并通过 Sanger 测序验证了这些突变。此外，在一名男性乳腺癌患者和一名卵巢癌患者中检测到有害的 PALB2 突变，强调需要在怀疑 BRCA2 突变的人中筛查 PALB2 突变。

与染色体 6p25 上的 NQO2 基因的关联

在一项针对 893 名中国乳腺癌患者和 711 名中国无癌对照的医院研究中，Yu 等人（2009）对 NQO2（ 160998 ）基因的11 个多态性进行基因分型，该基因编码 NRH:醌氧化还原酶-2，对雌激素衍生的醌具有酶活性，并且能够稳定 p53（TP53; 191170 ）。作者确定了乳腺癌发病率与 29 bp 插入/缺失多态性（29 bp I/D；p = 0.0027；OR，0.76）和rs2071002之间的显着关联SNP（+237A-C; p = 0.0031; OR, 0.80），两者都在 NQO2 启动子区域内。该研究结果在第二个中国人群中得到复制，该人群包括 403 名家族性/早发性乳腺癌患者和 1,039 名对照。风险降低与 29 bp-I/D 的 D 等位基因和rs2071002的 + 237C等位基因相关。NQO2 中的易感性变异与具有野生型 p53 的乳腺癌显着相关。29 bp 插入等位基因引入了一个转录阻遏物 Sp3 结合位点，作者证明了rs2071002的 237A 等位基因废除了转录激活因子 Sp1 结合位点。实时 PCR 分析表明，具有保护性基因型的正常乳腺组织表达的 NQO2 mRNA 水平显着高于具有风险基因型的正常乳腺组织。余等人（2009）提出 NQO2 是乳腺癌发生的易感基因。

与错配修复基因突变的关联

为了研究错配修复（MMR）基因与乳腺癌的关联，Roberts 等人（2018）对 423 名通过临床多基因遗传性癌症检测发现的 MMR 基因致病性或可能致病性种系变异的女性进行了个人和家族癌症史的回顾性研究：65 名在 MLH1（ 120436 ），94 名在 MSH2（ 609309 ），140 名在MSH6（ 600678 ）和 PMS2（ 600259 ）中的 124）。乳腺癌的标准发病率（SIR）是通过将研究人群中的乳腺癌发生率与一般人群中的发生率进行比较来计算的。通过基因评估时，MSH6（SIR = 2.11；95% CI，1.56-2.86）和 PMS2（SIR = 2.92；95% CI，2.17-3.92）的年龄标准化乳腺癌风险与统计学显着风险相关乳腺癌，而 MLH1 和 MSH2 则不是。罗伯茨等人（2018）得出的结论是，在对有乳腺癌个人史和/或家族史的个人进行基因检测时，应考虑MMR 基因 MSH6 和 PMS2，其中突变分别导致 HNPCC5（ 614350 ）和 HNPCC4（ 614334 ）。

▼ 病机
------
塔瓦佐伊等人（2008）搜索了癌症转移的一般调节因子，并发现了一组 microRNA，当人类乳腺癌细胞发展出转移潜能时，这些 microRNA 的表达会特异性地丢失。他们证明，恢复这些 microRNA 在恶性细胞中的表达可以抑制体内人类癌细胞的肺和骨转移。在这些 microRNA 中，miR126（ 611767 ）恢复降低了整体肿瘤生长和增殖，而 miR335（ 611768 ）抑制了转移性细胞侵袭。miR335 调节一组基因，这些基因在一大群人类肿瘤中的集体表达与远端转移的风险相关。miR335 通过靶向祖细胞转录因子 SOX4 抑制转移和迁移。184430 ）和细胞外基质成分生腱蛋白 C（ 187380 ）。大多数复发患者的原发性乳腺肿瘤中 miR126 和 miR335 的表达缺失，并且任一 microRNA 的表达缺失与远端无转移生存率较差有关。塔瓦佐伊等人（2008）得出结论，miR335 和 miR126 是人类乳腺癌中的转移抑制微 RNA。

杨等人（2009）发现人 MFC-7 乳腺癌细胞克隆中 LCN2（ 600181 ）的过表达诱导这些细胞上间充质标志物的表达，包括波形蛋白（VIM; 193060 ）和纤连蛋白（FN1; 135600 ），并下调上皮细胞标记 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090 ），与上皮到间充质的转变一致。细胞运动性和侵袭性也增加。LCN2 表达增加的癌细胞克隆也表现出 ESR1 表达降低和 SLUG 增加（SNAI2; 602150）表达。在侵袭性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）中抑制 LCN2 可减少迁移并抑制间充质表型。小鼠研究表明，与低表达 LCN2 的乳腺癌细胞相比，高表达 LCN2 的乳腺癌细胞导致局部侵袭和淋巴结转移增加。在人类中，增加的尿 LCN2 水平与浸润性乳腺癌相关。

在某些患者的乳腺癌组织中观察到肝生长因子（HGF; 142409 ）蛋白的过度表达，但在正常乳腺上皮细胞中未观察到。马等人（2009）鉴定了位于人类 HGF 启动子转录起始位点上游 750 bp 处的顺式作用 DNA 元件，该元件充当转录阻遏物。启动子元件由 30 个脱氧腺苷（30As）的单核苷酸重复组成，作者将其称为“脱氧腺苷束元件”（DATE）。对过度表达 HGF 的人类乳腺癌细胞进行扫描，发现 HGF 基因 DATE 区域内的体细胞截短突变可调节染色质结构和 DNA-蛋白质相互作用，导致 HGF 启动子的组成型激活。在 51% 的非裔美国人和 15% 的欧洲混血个体的乳腺癌肿瘤中发现了具有 25 个或更少脱氧腺苷的截断 DATE 变体。尤其，

斯蒂芬斯等人（2009）使用双端测序策略来识别乳腺癌基因组中的体细胞重排。他们发现，一些乳腺癌的重排比以前认为的要多。重排在基因足迹上更频繁，并且大多数是染色体内的。存在多种重排结构，但串联重复在某些癌症中尤为常见，这可能反映了 DNA 维持的特定缺陷。大多数重排连接处的短重叠序列表明这些是由非同源末端连接 DNA 修复介导的，尽管不同的序列模式表明这种类型的多个过程是有效的。鉴定了几个表达的框内融合基因，但没有一个是复发的。斯蒂芬斯等人（2009）得出的结论是，他们的研究为癌症基因组提供了新的视角，突出了体细胞重排的多样性及其对癌症发展的潜在贡献。

施拉梅克等人（2010）证明，用于女性激素替代疗法和避孕药的醋酸甲羟孕酮（MPA）的体内给药会引发乳腺上皮细胞中关键破骨细胞分化因子 RANKL（ 602642 ）的大量诱导。乳腺上皮细胞中RANKL 受体 RANK（ 603499 ）的遗传失活阻止了 MPA 诱导的上皮增殖，削弱了富含 CD49f（hi）干细胞群的扩增，并使这些细胞对 DNA 损伤诱导的细胞死亡敏感。从乳腺上皮中删除 RANK 导致 MPA 驱动的乳腺癌的发病率显着降低和延迟发作。施拉梅克等人（2010）得出结论，RANKL/RANK 系统控制孕激素驱动的乳腺癌的发病率和发病率。

冈萨雷斯-苏亚雷斯等（2010）表明 RANK 和 RANKL 在正常、癌前和肿瘤乳腺上皮中表达，并且使用互补的功能获得和功能丧失方法，确定了该途径在乳腺肿瘤发生中的直接贡献。在多胎或用致癌物和激素（黄体酮）治疗后，在 MMTV-RANK 转基因小鼠中观察到加速的癌前病变和增加的乳腺肿瘤形成。相反，RANKL 的选择性药理学抑制不仅在激素和致癌物处理的 MMTV-RANK 和野生型小鼠中减弱了乳腺肿瘤的发展，而且在 MMTV-neu 转基因自发性肿瘤模型中也减弱了。168461 ）级别。冈萨雷斯-苏亚雷斯等（2010）得出结论，RANKL 抑制在肿瘤发生的早期直接作用于激素诱导的乳腺上皮，而孕酮对增加乳腺癌发病率的贡献是由于乳腺上皮的 RANKL 依赖性增殖变化。

谭等人（2011）检查了 RANKL（ 602642 ）、RANK（ 603499 ）和 IKK-α（ 600664 ）是否与乳腺癌/乳腺癌转移有关。过表达原癌基因 Erbb2（也称为 Neu；164870）的乳腺癌细胞中的 RANK 信号传导对于肺转移很重要，该基因在转移性人类乳腺癌中经常被放大。Erbb2 转化的癌细胞的转移扩散还需要 CD4（ 186940 ）+CD25（ 147730 ）+T 细胞，其主要的促转移功能是产生 RANKL。大多数产生 RANKL 的 T 细胞表达 FOXP3（ 300292），一种由调节性 T 细胞产生的转录因子，位于小鼠和人类乳腺癌中平滑肌肌节蛋白（见102540 ）阳性基质细胞旁边。外源性 RANKL 可替代肺转移对 T 细胞的依赖性，这也刺激了 RANK 阳性人乳腺癌细胞的肺转移。谭等人（2011）得出的结论是，他们的结果与肿瘤浸润 CD4+ 或 FOXP3+ T 细胞对人乳腺癌预后的不利影响一致，并建议靶向 RANKL-RANK 可与原发性乳腺肿瘤的治疗性消除结合使用防止复发转移性疾病。

波塞马托等人（2011）开发了一种通过负选择 RNAi 筛选在小鼠原位部位使用人类乳腺癌异种移植模型来识别新癌症靶点的方法。使用这种方法，他们筛选了一组与侵袭性乳腺癌和干性相关的代谢基因，以确定体内肿瘤发生所需的基因。在鉴定的基因中，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH; 606879）位于乳腺癌重复性拷贝数增加的基因组区域，并且 70% 的雌激素受体阴性乳腺癌的 PHGDH 蛋白水平升高。PHGDH 催化丝氨酸生物合成途径的第一步，具有高 PHGDH 表达的乳腺癌细胞增加了丝氨酸合成通量。PHGDH 表达升高的细胞系中 PHGDH 的抑制导致细胞增殖的强烈减少和丝氨酸合成的减少。波塞马托等人（2011）发现 PHGDH 抑制不会影响细胞内丝氨酸水平，但会导致 α-酮戊二酸水平下降，这是该途径的另一个输出和三羧酸（TCA）循环中间体。在具有高 PHGDH 表达的细胞中，丝氨酸合成途径贡献了大约 50% 的谷氨酰胺总回补通量进入 TCA 循环。波塞马托等人（2011）得出结论，某些乳腺癌依赖于由 PHGDH 过表达引起的丝氨酸途径通量增加。

罗斯-英尼斯等人（2012）通过染色质免疫沉淀和高通量测序（ChIP-seq ）绘制全基因组雌激素受体（ER; 133430 ）结合事件，在来自具有不同临床结果和远处 ER 阳性转移的患者的原发性乳腺癌中，以及发现耐药性癌症仍然将 ER 募集到染色质，但 ER 结合是一个动态过程，从可能复发的患者身上获得肿瘤中独特的 ER 结合区域。在原发性肿瘤中观察到的与不良临床结果相关的获得性 ER 调节区域揭示了专门预测 ER 阳性疾病临床结果的基因特征。罗斯-英尼斯等人（2012）发现在预后较差的患者的肿瘤中观察到的差异 ER 结合程序不是由于选择了罕见的细胞亚群，而是由于 FOXA1（ 602294 ）介导的 ER 结合在快速时间尺度上重新编程。ER 和 FOXA1 在转移样本中的组织学共表达支持了耐药细胞环境中 ER 和 FOXA1 结合事件的平行重新分布。通过在原发肿瘤材料中建立转录因子图谱，Ross-Innes 等人（2012）表明 ER 结合能力具有可塑性，顺式调节元件的不同组合与不同的临床结果相关。

蒙塔格纳等人（2012）表明 SHARP1（BHLHE41; 606200 ）是三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性和转移性表型的关键调节因子，三阴性乳腺癌是最具侵袭性的乳腺癌类型之一。; SHARP1由P63转移抑制和抑制TNBC侵略性通过低氧诱导因子1-α（HIF1A的抑制上调603348和HIF2A（）603349）。SHARP1 反对体外 HIF 依赖性 TNBC 细胞迁移，以及体内侵袭性或转移性行为。SHARP1 是限制 HIF 靶基因表达所必需且足够的。在原发性 TNBC 中，内源性 SHARP1 水平与 HIF 靶点呈负相关。从机制上讲，SHARP1 与 HIF 结合并通过充当蛋白酶体的 HIF 呈递因子来促进 HIF 蛋白酶体降解。该过程孤立于 VHL 肿瘤抑制因子（ 608537 ）、缺氧和泛素化机制。因此，SHARP1 决定了 HIF 蛋白的内在不稳定性，以与氧气水平平行并协同作用。

伯恩斯等人（2013）表明 DNA 胞嘧啶脱氨酶 APOBEC3B（ 607110 ）是乳腺癌体细胞 C 到 T 突变的可能来源。APOBEC3B mRNA 在大多数原发性乳腺肿瘤和乳腺癌细胞系中上调。表达高水平 APOBEC3B 的肿瘤的突变数量是表达低水平的肿瘤的两倍，并且更有可能在 TP53 中发生突变（ 191170）。内源性 APOBEC3B 蛋白主要是细胞核，并且是乳腺癌细胞系提取物中 DNA C-to-U 编辑活动的唯一可检测来源。击倒实验表明，内源性 APOBEC3B 与基因组尿嘧啶水平增加、突变频率增加和 C 到 T 转换相关。此外，诱导的 APOBEC3B 过表达导致细胞周期偏差、细胞死亡、DNA 断裂、γ-H2AX（ 601772 ）积累和 C 到 T 突变。伯恩斯等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明了一个模型，其中 APOBEC3B 催化的脱氨作用提供了乳腺癌中 DNA 损伤的慢性来源，可以选择 TP53 失活，并解释了一些肿瘤如何快速进化并表现出异质性。

高胆固醇血症是雌激素受体（ER; 133430 ）阳性乳腺癌的危险因素，并且与肿瘤对内分泌治疗的反应降低有关。纳尔逊等人（2013）表明，27-羟基胆固醇（27HC），胆固醇的主要代谢物和 ER 和肝 X 受体（参见 LXRA，602423）配体，在乳腺癌小鼠模型中增加 ER 依赖性生长和 LXR 依赖性转移。胆固醇对肿瘤病理的影响需要通过细胞色素 P450 氧化酶 CYP27A1 将其转化为 27HC（ 606530）并通过 CYP27A1 抑制剂治疗减弱。在人类乳腺癌标本中，CYP27A1 表达水平与肿瘤分级相关。在高级别肿瘤中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞均表现出该酶的高表达水平。因此，纳尔逊等人（2013）得出的结论是，降低循环胆固醇水平或干扰其转化为 27HC 可能是预防和/或治疗乳腺癌的有用策略。

玩具等（2013）对 2 个孤立的转移性 ER 阳性乳腺肿瘤队列进行了全面的遗传分析，并在 80 例病例中的 14 例中鉴定了影响配体结合域（LBD）的ESR1（ 133430 ）突变。这些包括编码tyr537 到ser、tyr537 到asn 和asp538 到gly 改变的高度重复性突变。分子动力学模拟表明，tyr537 到 ser 和 asp538 到 gly 突变体的结构涉及突变体氨基酸与 asp351 的氢键，从而有利于受体的激动剂构象。与该模型一致，突变受体在没有激素的情况下驱动 ER 依赖性转录和增殖，并降低了 ER 拮抗剂的功效。

罗宾逊等人（2013）在一项针对晚期癌症的前瞻性临床测序计划中招募了 11 名 ER 阳性转移性乳腺癌患者。全外显子组和转录组分析确定了 6 例 ESR1 突变影响其 LBD 的病例，所有这些病例都接受过抗雌激素和雌激素剥夺疗法的治疗。癌症基因组图谱（TCGA）的一项调查确定了 4 种具有相似 ESR1 突变的子宫内膜癌。鉴定出的 5 个 LBD 定位的 ESR1 突变，将 leu536 编码为 gln，tyr537 编码为 ser，tyr537 编码为 cys，tyr537 编码为 asn，以及 asp538 编码为 gly，在体外显示出组成型活性和对抗雌激素疗法的持续响应。

在对 560 例乳腺癌的全基因组测序分析中，Nik-Zainal 等人（2016）鉴定了 93 个携带可能驱动突变的蛋白质编码癌症基因。

默廷斯等人（2016）描述了 105 种基因组注释乳腺癌的基于定量质谱的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，其中 77 种提供了高质量的数据。综合分析提供了对体细胞癌基因组的见解，包括染色体丢失的后果，例如基底样乳腺癌的 5q 缺失特征。针对基于集成网络的细胞特征库的 5q 反式效应的询问，将 CETN3（ 602907 ）和 SKP1（ 601434 ）的丢失与表皮生长因子受体（EGFR; 600492 ）的表达升高联系起来），并且 SKP1 丢失也增加了 SRC 酪氨酸激酶。全球蛋白质组学数据证实了除基底和管腔簇之外还有一组富含基质的蛋白质，磷酸化蛋白质组的通路分析确定了一个 G 蛋白偶联受体簇，在 mRNA 水平上不容易识别。除 ERBB2 外，还鉴定了其他与扩增子相关的高度磷酸化激酶，包括 CDK12（ 615514 ）、PAK1（ 602590 ）、PTK2（ 600758 ）、RIPK2（ 603455 ）和 TLK2（ 608439 ）。默廷斯等人（2016）证明乳腺癌的蛋白质基因组学分析阐明了体细胞突变的功能后果，缩小了大缺失和扩增区域内驱动基因的候选提名范围，并确定了治疗靶点。

斯皮内利等人（2017）发现人类乳腺癌细胞主要通过谷氨酸脱氢酶（GDH; 138130 ）催化的还原胺化来同化氨；二次反应使其他氨基酸，如脯氨酸和天冬氨酸，能够直接获得这种氮。氨的代谢循环加速了乳腺癌的增殖。在小鼠中，氨在肿瘤微环境中积累，并通过 GDH 活性直接用于生成氨基酸。斯皮内利等人（2017）得出的结论是，氨不仅是一种分泌性废物，而且还是一种可以支持肿瘤生物量的基本氮源。

Dasgupta 等人使用基于 kinomewide RNA 干扰的筛选方法（2018）鉴定的代谢酶PFKFB4（605320）作为SRC3的健壮刺激器（601937），其coregulates雌激素受体（ESR1; 133430）。PFKFB4 在丝氨酸 857 处磷酸化 SRC3 并增强其转录活性，而抑制 PFKFB4 或磷酸化缺陷的 ser857-to-ala（S857A）突变体 SRC3 的异位表达消除了 SRC3 介导的转录输出。PFKFB4 驱动的 SRC3 激活驱动葡萄糖向磷酸戊糖途径流动，并通过转录上调转酮醇酶（TKT; 606781 ）的表达来合成嘌呤。达斯古普塔等（2018）将参与嘌呤代谢的腺苷单磷酸脱氨酶-1（AMPD1; 102770 ）和黄嘌呤脱氢酶（XDH; 607633 ）鉴定为可能直接参与或不直接参与嘌呤合成的 SRC3 靶点。SRC3 在 ser857 处的磷酸化通过稳定 SRC3 和 ATF4 向靶基因启动子的募集来增加其与转录因子 ATF4（ 604064 ）的相互作用。SRC3 或 PFKFB4 的消融抑制了小鼠乳腺肿瘤的生长，并阻止了原位环境向肺的转移，S857A 突变体 SRC3 也是如此。达斯古普塔等（2018）发现 PFKFB4 和磷酸化的 SRC3 水平增加并与雌激素受体阳性肿瘤相关，并且在具有基础亚型的患者中，PFKFB4 和 SRC3 驱动一个与不良生存相关的共同蛋白质特征。达斯古普塔等（2018）得出结论，Warburg 通路酶 PFKFB4 作为一个分子支点，通过刺激 SRC3 促进侵袭性转移性肿瘤，将糖代谢与转录激活相结合。

韦伦斯坦等人（2019）使用了一组 16 种不同的基因工程小鼠乳腺癌模型，并发现了癌细胞内在 p53（ 191170 ）作为促转移性中性粒细胞的关键调节剂的作用。从机制上讲，癌细胞中 p53 的缺失会诱导 WNT 配体的分泌，从而刺激肿瘤相关巨噬细胞产生 IL1-β（ 147720 ），从而导致全身炎症。在 p53 缺失的癌细胞中对 WNT（参见164820）分泌的药理学和基因阻断逆转了 IL1-β 的巨噬细胞产生和随后的中性粒细胞炎症，导致转移形成减少。总的来说，Wellenstein 等人（2019）证明了癌细胞中 p53 的丧失、WNT 配体的分泌和全身性中性粒细胞增多之间的机制联系，这会促进转移进展。韦伦斯坦等人（2019）得出的结论是，他们的见解说明了乳腺肿瘤的基因组成在决定前转移性全身炎症方面的重要性，并为癌症患者的个性化免疫干预策略奠定了基础。

▼ 动物模型
------
小鼠的乳腺癌可能存在相似之处，长期以来一直从遗传病毒病因学和发病机制的角度对其进行研究。这个故事开始于 Bittner 的“牛奶剂”，最初由Bittner（1936）发现；杰克逊实验室的工作人员在 1933 年使用高肿瘤和低肿瘤菌株之间的相互交配表明，F1 雌性的肿瘤发病率是母亲菌株的函数。病毒学家证明，小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV，也称为 MuMTV）确实是通过乳汁遗传的，它是一种 RNA 病毒，其成熟形式为 B 粒子。这是该国第一种被普遍接受为致癌病毒的病毒。赫斯顿和帕克斯，1977 年）。通过在干净的品系上寄养幼仔而清除了 MMTV 的小鼠品系仍然显示出晚年发生乳腺癌的低发生率。通过引入促癌基因A（vy），发病率可提高到90%；然而，这种病原体不是通过乳汁遗传，而是通过卵子和精子遗传。

在Muhlbock（1965）开发的一种菌株中，Bentvelzen（1972）证明乳腺肿瘤的高发病率是由在牛奶、鸡蛋和精子中遗传的 MMTV 引起的。已经在人乳中鉴定出类似于 B 型逆转录病毒的颗粒（Moore 等，1971）；MMTV 相关的 RNA 已经在一些乳腺癌中被发现（Axel 等，1972），并且已经建立了一种释放逆转录病毒样颗粒的乳腺癌细胞系（McGrath 等，1974）。卡拉汉等人（1982）以及Westley 和 May（1984）证明了正常人类 DNA 中的序列似乎与内源性逆转录病毒序列同源。通过转染 NIH 3T3 小鼠细胞，莱恩等人（1981）在人乳腺肿瘤细胞系（MCF-7）中证明了转化基因。有关假定的乳腺肿瘤致癌基因的人类同源物的信息，请参见164820。

▼ 历史
------
家族性乳腺癌与满足Knudson（1971）的 2-hit 假设预测的条件的遗传性肿瘤共享几个特征；肿瘤通常是双侧和多灶性的。它们往往发生在绝经前妇女，而乳腺癌的总体发病率在绝经后年龄达到高峰；高危家庭的男性亲属比一般人群中的男性更容易受到影响。伦德伯格等人（1987）检验了他们的假设，即男性和年轻女性乳腺癌的发病机制涉及染色体重排，该重排有助于揭示隐性癌症基因。伦德伯格等人（1987）研究了 10 例导管乳腺癌：8 例绝经前女性和 2 例男性。在 3 名女性和 1 名男性中，在原发肿瘤组织的 13 号染色体上的位点观察到体质性杂合性的体细胞丢失。在 2 个病例中，观察到沿 13 号染色体长度的 3 个不同遗传位点的杂合性特异性丧失。在第三个案例中，检测到染色体 2、13、14 和 20 上的等位基因同时丢失，而第四个案例显示染色体 5 和 13 的杂合性丢失。在每种情况下，数据都与丢失一个同源染色体的有丝分裂不分离。事件的相对特异性由以下事实表明：对几个其他染色体上的基因座的分析显示保留了体质杂合性。另一方面，对其他乳腺癌的分析，伦德伯格等人（1987）将这些数据解释为表明，在相当大比例的病例中，导管乳腺癌的发病机制涉及揭示 13 号染色体上的隐性基因座以及该疾病的可遗传形式涉及相同基因座。伦德伯格等人（1987）提出了使用分子细胞遗传学作为组织病理学辅助诊断乳腺肿瘤的可能性。

赵等人的文章（2008）描述 MIRN221 和 MIRN222 在 ESR1 阴性乳腺癌细胞和肿瘤中的表达被撤回。