核孔蛋白，214-KD

NUP214 基因编码核孔复合物（NPC）的一个亚基，它介导核质转移。NUP214 与其他蛋白质形成亚复合体，形成细胞质年轮，将细胞骨架固定在 NPC 上。它还在从细胞核输出 mRNA 中发挥作用（Shamseldin 等人的总结，2019 年）。

CAN/Nup214 是一种包含 FXFG 重复序列的蛋白质，与人类骨髓性白血病有关（van Deursen 等人总结，1996 年）。

▼ 克隆与表达
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冯·林德恩等人（1990）报道了人类 CAN 蛋白的完整 cDNA 衍生一级结构。人类 9q34 上的 CAN 基因与携带 at（6;9）（p23;q34）易位的急性髓性白血病（急性非淋巴细胞白血病）子集中的 6p23 处的 DEK（125264）基因形成融合基因。冯林德恩等（1990）估计 CAN 基因位于 ABL 远端 360 kb（ 189980）。易位中的断点聚集在编码 7.5-kb 转录本的基因的 8-kb 内含子中。该基因被称为Cain（符号，CAN），大概是“九点癌症内含子”的意思。该基因测量超过 65 kb，并在染色体上转录为 5-prime 着丝粒到 3-prime 端粒。是 CAN 基因的 3-prime 部分参与了白血病易位 t（6;9）中的融合基因。

使用蛋白质印迹和免疫荧光分析，Kinoshita 等人（2012）表明NUP62（ 605815 ）和 NUP214 在扁平表面上的核孔复合物（NPC）和细胞核的外围边缘之间存在差异，在 NPC 种群之间具有结构微异质性。

▼ 测绘
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Gross（2019）基于 NUP214 序列（GenBank BC045620 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 NUP214 基因定位到染色体 9q34.13 。

通过种间回交联分析，Pilz 等人（1995）将 Nup214 基因定位到小鼠 2 号染色体。

▼ 基因功能
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克雷默等人（1994）发现大鼠推定的核孔复合蛋白（nucleoporin）的部分氨基酸序列与人类 CAN 蛋白的序列具有高度相似性。为了确认其同源性并确定其亚细胞定位，Kraemer 等人（1994）在大肠杆菌中表达 213,790-Da CAN 蛋白的 39-kD 内部片段，并产生与推定的大鼠核孔蛋白反应的单特异性抗体。HeLa 细胞的免疫荧光显微镜显示核孔蛋白的点状核表面染色模式，免疫电子显微镜显示核孔复合物的细胞质侧的特定装饰。这表明该蛋白质是从核孔复合体的细胞质方面发出的短纤维的一部分。与之前提出的核孔蛋白命名法一致，他们提出了 CAN 蛋白的替代术语 NUP214（214 kD 的核孔蛋白）。

福内罗德等人（1997）通过共沉淀证明 CAN 与 NUP88（ 602552 ）和 CRM1（ 602559 ）形成复合物。

通过分析 HeLa 细胞中腺病毒感染期间病毒衣壳脱壳过程，Strunze 等人（2011）发现传入的病毒颗粒通过微管向细胞核移动，并通过与 Nup214 相互作用与 NPC 对接。腺病毒随后使用病毒衣壳蛋白 IX 募集驱动蛋白 1，其与驱动蛋白 1 轻链 KLC1（ 600025 ）/KLC2（ 611729 ）相互作用。然后，Kinesin-1通过其重链 KIF5C（ 604593 ）与NUP358（ 601181 ）结合，NUP358（ 601181 ）与 NUP214/NUP88（ 602552 ）复合物相连，并破坏病毒衣壳并使 NUP214、NUP358 和NUP5815）从中央 NPC 到外围。NPC 的破坏增加了核膜的渗透性并促进了病毒 DNA 进入细胞核。

通过检查人类头颈部肿瘤组织和癌细胞系，Bhattacharjya 等人（2015）发现 microRNA MIR133B（ 610946 ）和 NUP124 的表达呈负相关，低 MIR133B 水平和高 NUP124 水平。作者使用转染的人鳞状细胞癌细胞，表明 MIR133B 通过与 NUP214 的 3-prime UTR 结合来下调 NUP214 的表达。MIR133B 对 NUP214 的抑制扰乱了正常的有丝分裂进程，导致染色体异常，导致细胞凋亡。

▼ 分子遗传学
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急性感染性脑病 9，易感性

Shamseldin 等人在 3 个姐妹中，出生于沙特近亲父母，患有急性感染性脑病-9（IIAE9; 618426 ）（2019）在 NUP214 基因（D154G; 114350.0001 ）中发现了纯合错义突变。通过连锁分析和外显子测序的组合发现并通过Sanger测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中没有找到它。患者的成纤维细胞表现出异常的细胞核表型，具有异常的表面形态和 NUP214 定位的显着破坏，类似于在 NUP214 基因敲低的细胞中观察到的情况。这些发现表明突变导致功能丧失。

在来自 2 个无关家族的 4 名 IIAE9 患者中，Fichtman 等人（2019）鉴定了 NUP214 基因中的纯合或复合杂合突变（ 114350.0002 - 114350.0004）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照相比，NUP214 和 NUP88 水平降低了约 50%，免疫印迹分析显示这些蛋白质的核边缘定位降低。研究结果表明，这些突变破坏了 NUP 蛋白相互作用的稳定性。对患者成纤维细胞的功能研究表明，核转运通路的活性受损，但并未消除，包括蛋白质输入和 mRNA 输出。通过扫描电子显微镜对成纤维细胞核的直接表面成像显示，受影响细胞的核孔通道中中心颗粒（“塞子”）的存在大量增加。用转录抑制剂治疗减少了这些“插头”，表明许多颗粒可能是信使 RNA 复合物。将受影响个体的成纤维细胞暴露于热休克导致其应激反应显着延迟，随后凋亡细胞死亡增加。这些异常可以通过转染野生型 NUP214 和 NUP88 来部分挽救。结果表明，细胞培养中细胞存活率下降与受影响个体的严重发热引起的神经变性之间存在机制联系。

T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）

在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，已知转录因子会因染色体易位而失调，但蛋白酪氨酸激酶的突变很少被发现。格罗等人（2004）描述了 90 名（5.6%）患有 T-ALL 的个体中的 5 名 ABL1 的染色体外（附加体）扩增。分子分析将扩增子描绘为 9q34 条带的 500 kb 区域，其中包含致癌基因 ABL1 和 NUP214。格罗等人（2004）报道了以前未描述的癌症中酪氨酸激酶激活机制：附加体的形成导致 NUP214 和 ABL1 之间的融合。他们在 5 个 ABL1 扩增个体、85 个额外的 T-ALL 个体中的 5 个（5.8%）以及 22 个 T-ALL 细胞系中的 3 个中检测到 NUP214/ABL1 转录物。发现组成性磷酸化酪氨酸激酶 NUP214/ABL1 对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼敏感。发现反复出现的神秘 NUP214/ABL1 重排与 HOX11（ 186770 ）和 HOX11L2（ 604640 ）的表达增加以及 CDKN2A（ 600160 ）的缺失有关，这与 T-ALL 的多步发病机制一致。

▼ 动物模型
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范德森等（1996）创建 Can 通过靶向破坏和胚胎干（ES）细胞技术敲除小鼠。在杂合杂交中没有发现 Can 基因敲除小鼠，这表明 Can 对胚胎发育至关重要。致死发生在性交后 4.0-4.5 天之间，在母体 Can 源耗尽之后。纯合的 Can -/- ES 细胞不能存活。在体外培养的 3.5 天大的突变胚胎中，Can 的逐渐消耗导致细胞周期停滞在 G2 期，并最终导致囊胚塌陷、NLS 介导的蛋白质摄取受损和多腺苷酸化 RNA 的核积累。有缺陷的 Can-depleted 胚胎没有显示任何核膜或核孔复合体（NPC）的总体形态异常。

▼ 等位基因变体（ 4 精选示例）：
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.0001 脑病，急性，感染性，易感性，9
NUP214、ASP154GLY
Shamseldin 等人在 3 个姐妹中，出生于沙特近亲父母，患有急性感染性脑病-9（IIAE9; 618426 ）（2019）鉴定了 NUP214 基因中的纯合 c.461A-G 转换（c.461A-G，NM_005085.3），导致保守残基处的 asp154 到甘氨酸（D154G）取代。通过连锁分析和外显子测序的组合发现并通过Sanger测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中没有找到它。患者成纤维细胞显示出异常的细胞核，具有异常的表面形态和 NUP214 定位从核边缘的显着破坏，类似于在 NUP214 基因敲低的细胞中观察到的情况。这些发现表明突变导致功能丧失。

.0002 脑病，急性，感染性，易感性，9
NUP214、ARG38CYS
Fichtman 等人在患有急性感染性脑病 9（IIAE9; 618426 ）的高度血缘巴勒斯坦家庭（A 族）的 2 名受影响成员中（2019）在 NUP214 基因中发现了一个纯合的 c.112C-T 转换（c.112C-T，NM_005085.3），导致在高度保守的残基处发生了 arg38 到 cys（R38C）的替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中以低频率的杂合状态被发现，但在 120 个人口匹配的对照或 3,000 个人的内部数据库中没有发现，其中包括约 50% 的巴勒斯坦人。

.0003 脑病，急性，感染性，易感性，9
NUP214、PRO387SER
Fichtman 等人在 2 个姐妹中，出生于北欧血统（B 族）的无血缘关系的父母，患有急性感染性脑病-9（IIAE9；618426）（2019）鉴定了 NUP214 基因中的复合杂合突变：c.1159C-T 转换（c.1159C-T，NM_0050085.3），导致 pro387 到 ser（P387S）在高度保守的残基处取代，和1-bp 缺失（c.1574delC; 114350.0004 ），导致外显子 12 移码和过早终止（Pro525LeufsTer6）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。P387S 变体曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现，而 c.1574delC 不存在。

.0004 脑病，急性，感染性，易感性，9
NUP214，1-BP DEL，1574C
为了讨论 NUP214 基因中的 1-bp 缺失（c.1574delC，NM_005085.3），导致移码和过早终止（Pro525LeufsTer6），在 2 个患有急性感染性脑病的姐妹中发现其处于复合杂合状态 - 9（IIAE9; 618426 ），由Fichtman 等人撰写（2019），见114350.0003。