远端关节畸形，3 型

有证据表明远端关节弯曲症 3（DA3）是由染色体 18p11 上PIEZO2 基因（ 613629 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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DA3 或 Gordon 综合征通过身材矮小和腭裂与其他远端关节姿势不同（Bamshad 等人的总结，2009 年）。

有 2 种与 DA3 特征重叠的综合征也是由 PIEZO2 中的杂合突变引起的：远端关节弯曲 5 型（DA5；108145）和 Marden-Walker 综合征（MWKS；248700），它们的区别在于存在眼部异常和分别是智力低下。麦克米林等（2014）建议这 3 种疾病可能代表相同条件的可变表达。

有关远端关节弯曲的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 DA1（ 108120 ）。

▼ 临床特点
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戈登等人（1969）描述了 3 代 6 名受影响的人（3 名男性，3 名女性）。所有 3 种异常都存在于 2 人中，而其他 4 人具有 3 种异常中的 1 或 2 种。在 6 名受影响的患者中，马蹄足有 5 名，弯曲脚有 4 名，腭裂有 3 名。提供了一份有用的弯曲脚综合征列表。希金斯等人（1972）研究了一位父亲和两个患有相同综合症的孩子。大儿子的上颚有几个洞，弯曲，和轻微的足部畸形，而最小的孩子有悬雍垂分叉，弯曲，脚异常，但没有腭裂；父亲有翘指和足部异常，无腭裂。Halal 和 Fraser（1979）的 5 代亲属报告证实了该综合征. 与男性相比，女性的外显率降低更多，而腭裂是最不常见的特征。萨伊等人（1980）描述了一个零星的案例。Robinow 和 Johnson（1981）报道了受影响的母女。

霍尔等人（1982）将 Gordon 综合征称为“远端关节弯曲，IIA 型”；他们认为第一份报告是Moldenhauer（1964）的报告，并且在Krieger 和 Espiritu（1972）的案例中可能存在同样的障碍。Moldenhauer（1964）描述了一个家庭 3 代的 4 名女性患有他称之为尼尔森综合征的病症。特征是身材矮小、上睑下垂、腭裂、弯曲、翼状胬肉和脊椎异常。生育能力正常。约安等人（1993）报道了一个有 5 代受影响成员的亲属。他们指出外显率降低和女性携带者是戈登综合征的一个主要特征。

Schrander-Stumpel 等人（1993）描述了一个荷兰家庭中关节弯曲、眼肌麻痹和视网膜病变的孤立病例。患者出生时手指僵硬，双侧畸形足。深陷的眼睛、三角形的脸和突出的耳朵从很小的时候就很明显。17 岁时，他的眼球水平和垂直运动受限，背部僵硬，走路僵硬，前倾的驼背肩膀和漏斗胸。手指很长，完全没有指骨褶皱，屈曲仅限于约 30 度。两个视网膜黄斑均存在异常色素沉着。

Becker 和 Splitt（2001）报告了一位母亲和 2 名患有远端关节弯曲和腭裂的受影响儿童，并提出 Gordon 综合征和 Aase-Smith 综合征之间存在临床重叠（ 147800 ）。受影响的家庭成员都没有 Dandy-Walker 畸形，但Becker 和 Splitt（2001）认为这可能是 Gordon 综合征的一个可变特征。

阿里施等人（2017）报道了一名父亲和 2 个儿子表现出多处挛缩，涉及掌指和指间关节以及肘、肩、膝和踝关节，他们也有马蹄内翻足、身材矮小、悬雍垂分叉或腭裂，以及独特的面部表型，包括上睑下垂。此外，还存在轻度智力障碍和精神运动发育延迟。在小儿子中，在妊娠 13 周时的产前超声检查显示多发性关节弯曲，显示手腕和肘部弯曲以及双侧马蹄内翻足。

李等人（2018）报道了一个 3 代中国家庭的 4 名受影响的分离远端关节弯曲的成员。先证者（II5）是一名 37 岁男性，先天性双侧和第 5 指的对称性挛缩。其他 3 名受影响的成员有仅限于远端指骨的轻度挛缩。所有人都身材矮小，马蹄足。没有人有腭裂或眼/面部异常。李等人（2018）临床诊断该家族的表型为 DA1（见108120）。

▼ 分子遗传学
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麦克米林等（2014）研究了12个家庭与DA3即刚与远侧关节弯曲或其他先天性挛缩性疾病，包括TPM2（相关基因阴性突变190990），TNNT3（600692），TNNI2（191043），MYH3（160720），和CHRNG（100730）。5 个家族的外显子组测序揭示了其中 4 个家族中 PIEZO2 基因（R2686H；613629.0003）中反复错义突变的杂合性，包括最初由Becker 和 Splitt（2001）报道的家族。第五个先证者是 PIEZO2 中 8 bp 缺失的杂合子（ 613629.0005）。使用分子倒置探针在另外 7 个 DA 家族中进行靶向测序，揭示了另外 5 个家族对于复发性 R2686H 突变是杂合的。此外，2 名被诊断为 DA5 的先证者，其中 1 名是Schrander-Stumpel 等人描述的荷兰患者（1993）是 R2686H 的杂合子。先证者均无腭裂或悬雍垂裂；然而，鉴于 DA3 中腭裂的外显率降低，McMillin 等人（2014）建议 2 例的正确诊断是 DA3 而不是 DA5。注意到具有重叠特征的 3 种综合征，DA3、DA5 和 MWKS，都是由 PIEZO2 基因杂合突变引起的，McMillin等人（2014）提出它们具有共同的发育机制，并且可能代表相同条件的可变表达性。

在 DA3 的父亲和 2 个儿子中，Alisch 等人（2017）对 PIEZO2 基因进行了测序，并确定了复发性 R2686H 突变的杂合性。作者指出，该家族中受影响的个体表现出轻度智力障碍和精神运动延迟，表明 DA3 和 MWKS 之间存在表型重叠。

在隔离远端关节弯曲 3 型的中国家庭的受影响成员中，Li 等人（2018）确定了 PIEZO2 基因错义突变的杂合性（R2718Q; 613629.0017 ）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在几个公共变体数据库中都没有发现它。

▼ 命名法
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霍尔等人（1982）将 Gordon 综合征称为 IIA 型远端关节弯曲（DAIIA）；巴姆沙德等人（1996）提出了远端关节姿势的修订和扩展分类，并将 DAIIA 称为 DA3。

DAIIA 不同于 DA2A（ 193700 ），后者也称为弗里曼-谢尔顿综合征。