驼峰样发育不良

带有或不带有性别反转的 Campomelic 发育不良和 acampomelic Campomelic 发育不良是由染色体 17q24 上SOX9 基因（ 608160 ）的杂合突变引起的。

有关与 SOX9 基因上游易位相关的CMPD相关疾病，请参见602196。

▼ 说明
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Campomelic 发育不良（CMPD）是一种常染色体显性骨骼发育不良，其特征是先天性短管状骨长弓状，尤其是在下肢，以及肩胛骨发育不良、髂骨翼狭窄和未矿化的胸椎蒂。由于与胸小和气管支气管发育不全相关的呼吸功能不全，CMPD 在出生后的第一年通常是致命的（Matsushita 等人的总结，2013 年）。

导致 Campomelic 发育不良的 SOX9 突变也与 46,XY 性逆转有关，在携带相同突变的患者中，性腺发育不全的程度存在显着差异（Cameron 和 Sinclair，1997 年）。

▼ 临床特点
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Caffey（1947）报道了一种先天性综合征，产前管状骨弯曲和增厚，手臂和腿部有多个皮肤凹陷。Angle（1954）报道了长骨先天性弯曲和成角。Weller（1959）指出先天性腿部弯曲发生在先天性成骨不全症（OIC; 166210 ）和具有先天性酒窝的低磷酸酯酶症（ 241500 ）中。任何产前鞠躬都可能导致皮肤凹陷（见264050）。

Maroteaux等人提出的名称 Campomelic（或 Camptomelic）侏儒症（1971），来自腿的弯曲，尤其是胫骨。肩胛骨很小，骨盆和脊柱出现变化。通常存在十一对肋骨。肩胛骨的下部发育不全。腭裂、小颌畸形、扁平脸和眼距过宽也是特征。大多数患者在新生儿期死于呼吸窘迫。一些患者存在头发杂乱（“不规则”的头发）。下颈椎的严重异常可能导致翼状胬肉的出现。翼状胬肉综合征是至少 1 例的转诊诊断。

Stuve 和 Wiedemann（1971）观察到 2 个姐妹患有“先天性长骨弯曲”。李等人（1972）描述了 3 例强调气管支气管发育不全是新生儿呼吸系统死亡的重要因素。Cremin 等人注意到父母的血缘关系（1973）在 11 例报告的病例中只有 1 例。

霍夫莫勒等人（1977）指出了性逆转的关联。在之前报道的 9 个病例中，研究了核型，在其中一个病例中发现一名女孩的核型为 46,XY。在其他病例中描述了异常的外生殖器。霍夫莫勒等人（1977）详细描述了 2 名具有 XY 核型的无关女孩，她们在 4 天和 11 个月大时死亡。赫夫纳格尔等人（1978）描述了 2 名患有弯曲发育不良和 XY 性腺发育不全的女性新生儿。Hall 和 Spranger（1980）评论了一些受累男性有女性外生殖器和阴道、子宫和输卵管的事实。Dagna Bricarelli 等（1981）描述了一个家庭，其中一个典型病例的兄弟具有表明异常的特征，但其四肢几乎没有弯曲。的确，手臂和腿的所有长骨都是纤细而笔直的。

休斯顿等（1983）报道了 17 例 Campomelic 综合征和 Maroteaux等人的一名原始患者（当时 17 岁）的随访（1971）. 他们的审查基于 97 名患者，包括他们自己的。他们强调了非常小的、无刀片的肩胛骨和胸椎发育不良椎弓根的诊断价值。髋部通常脱臼，存在马蹄内翻畸形。软骨颅骨很小，而颅神经颅骨不成比例地大。呼吸窘迫是由胸廓小、气管支气管软骨缺陷导致气道狭窄、有时还有小颌骨、腭裂、舌后和肺发育不良引起的。已经注意到没有嗅球和嗅束，以及心脏和肾脏畸形。大多数患者在婴儿早期死亡。他们 17 岁的幸存患者的估计智商为 45，听力受损。休斯顿等（1983）报告受影响的同胞。他们引用的其他受影响同胞的报告包括Shafai 和 Schwartz（1976）、Mellows 等人的报告（1980） , Dagna Bricarelli 等（1981）和Fryns 等人（1981）。Moedjono 等人（1980）描述了一致影响的单卵雌性双胞胎。Dagna Bricarelli 等人报道的两个 XY 女性（1981）是 HY 阴性。

林奇等人（1993）报道了一对母女的临床和放射学发现与 Campomelic 发育不良的诊断一致。他们指出，这种疾病被认为是常染色体隐性遗传，因为在同胞对中复发以及在一些家庭中存在血缘关系。较轻的胫骨弯曲和手和脚的指骨显着缩短被认为是该疾病与经典形式的区别特征。林奇等人（1993）指出Thurmon 等人的报告（1973）半个同胞的campomelic 发育不良，他们的母亲有轻微的胫骨弯曲。他们认为这可能是外显率降低或母体性腺嵌合的常染色体显性遗传的一个例子。

曼苏尔等人（1995）从英国的遗传中心、放射科医生和病理学家那里收集了 36 名患有 Campomelic 发育不良的患者的信息。染色体性别比约为1:1。由于性别逆转，表型女性占优势。在四分之三的染色体男性中发现了性别逆转或不明确的生殖器。三名患者仍然活着，其中 2 名患有涉及 17q 的染色体重排。大多数患者在新生儿期死亡。36 个指示病例有 41 个同胞，其中只有 2 个受到影响。正式的偏析分析给出了 0.05 的偏析率；95% CI = 大约 0.00 到 0.11。这被认为排除了常染色体隐性遗传，并表明这种疾病是一种散发性的常染色体显性遗传。涉及 17q23.3-q25 的染色体重排患者。1 表现出较温和的表型。与被认为是常染色体隐性遗传的其他新生儿致死性常染色体显性遗传疾病（例如先天性成骨不全）一样，患有坎普氏发育不良的婴儿的父母可能经常被劝阻不要再生育。曼苏尔等人（1995）提供了诊断标准。

曼苏尔等人（2002）描述了 5 名患有 Campomelic 发育不良的患者，他们存活了 7 至 20 岁。5 人均具有特征性面部特征，包括扁平脸、眼距过宽、人中长、鼻梁凹陷、小颌骨和相对的大头畸形。并发症包括传导性听力损失、发育迟缓、脊柱后凸和其他骨科问题。作者评论说，幸存的 Campomelic 发育不良是一个可识别的实体。

Velagaleti 等（2005）总结了 Campomelic 发育不良的临床特征，指出骨骼异常的特征性存在，例如弓形股骨和胫骨、肩胛骨发育不良、11 对肋骨、骨盆畸形、Pierre Robin 序列和杵状足。在三分之二具有 46,XY 核型的受影响个体中，描述了男性到女性的性别逆转。

沃蒂克等人（2005）报道了 2 名最初诊断为 Cumming 综合征（ 211890 ）的患者，随后发现 SOX9 基因突变，促使对病例进行重新评估并重新归类为 Campomelic 发育不良。与 Cumming 综合征一致的特征包括产前起病的驼峰、囊性湿疹和小胸；1名患者同时患有腭裂和多囊肾，1名患者患有复杂的先天性心脏缺陷。患者还具有短的、不规则的软骨细胞柱，而软骨形态在除骨干弯曲处外的驼峰样发育不良中表现正常。沃蒂克等人（2005）得出的结论是，狭窄、高大的骨盆、发育不全的肩胛骨和性别逆转的存在是 Campomelic 发育不良的关键发现，使其与卡明综合征相鉴别。

肌钙蛋白发育不良

虽然 Campomelia 是这种疾病最常见的临床特征之一，也是这种疾病的命名特征，但也有没有 Campomelia 的病例（acampomelic CMPD）（Macpherson 等人，1989 年；Friedrich 等人，1992 年）。在 4 名 Campomelic 综合征患者的血管造影研究中，Rodriguez（1993）发现显着异常，尤其是胫前动脉缺失或明显缺损。4 名中的一名女性，具有 46,XY 核型，缺乏下肢弯曲和典型的 Campomelic 综合征的马蹄内翻畸形。这个婴儿被认为构成了没有 Campomelia 的 Campomelic 综合征的另一个例子。在这种情况下，还存在该综合征的其他特征：卵巢发育不全、颅面变化和气管支气管软骨缺陷，导致呼吸窘迫和死亡。患者腿部有正常的动脉模式。罗德里格斯（1993）因此得出结论，在这种疾病中，血管缺陷和下肢异常之间存在发育关联。异常的动脉模式可能会影响肌肉发育。股骨后肌和小腿肌肉的短缩反过来固定了膝关节和踝关节，骨弯曲可能与施加在下肢发育中的长骨上的异常机械力有关。

Glass 和 Rosenbaum（1997）介绍了 2 位患有 acampomelic CMPD 的姐妹，她们之间存在一些临床和影像学差异，以及经典的 Campomelic 发育不良的变异。他们描述了浅眼眶，这是以前在这种发育不良中没有描述过的放射学发现。Ozkilic 等（2002）注意到 9 例报告的棘突发育不良病例，并增加了另一例。

▼ 细胞遗传学
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库克等人（1985）描述了一个典型的具有 4 代平衡 t（5;8）（q33.1;q21.4）的单一家庭的性逆转的 Campomelic 发育不良病例。孩子遗传了父亲的易位。婴儿具有女性外生殖器和XY性染色体体质。在发育不良的性腺中显示出初级卵泡，每个卵泡都有一个中央卵子。子宫和两个输卵管形态正常。

玛拉等人（1991）观察到一个患有 Campomelic 发育不良的婴儿的 17q 从头旁中心倒位，他们假设 COL1A1 基因（ 120150 ）或 HOX2 基因（ 142960 ）参与。

杨等人（1992）描述了一个典型的具有新生相互易位的表型女性胎儿的 Campomelic 发育不良的典型病例，46,XY,t（2;17）（q35;q23-24）。根据Maraia 等人的报告（1991）涉及 17 号染色体长臂的重排与 Campomelic 发育不良相关，他们认为这种疾病的基因可能位于 17q。托默鲁普等人（1993）指出，有 5 例已知的 17q25 断裂的 Campomelic 发育不良病例，无论是从头还是共分离。他们提出 17q24.3-q25.1 是常染色体性别逆转基因的位点，他们将其称为 SRA1，该基因在 CMPD 中发生突变。

二宫等人（1996）调查了一名患者，其中 acampomelic CMPD 和性逆转与 de novo t（12;17）易位相关。17q 上的断点位于与其他人报告的易位患者中观察到的相同区域。acampomelic Campomelic 发育不良的患者没有长骨弯曲。受影响的儿童具有典型的扁平面部轮廓并出现呼吸窘迫。他们都有明显发育不良的肩胛骨。

Savarirayan 和 Bankier（1998）描述了一名患有重度肩关节发育不良的儿童，其发生了新生相互易位，46,XX,t（5;17）（q15;q25.1）。孩子因呼吸系统并发症在 11 天大时死亡。Savarirayan 和 Bankier（1998）注意到他们的案例与Maraia 等人报告的案例之间的相似性（1991）。作者还指出，与之前的报告相反，这个患有与染色体重排相关的棘突发育不良的孩子受到了严重的影响。

菲佛等人（1999）提出了 3 例与易位相关的 CMPD 新病例，并总结了当时报告的 11 例易位病例的特征，使总数达到 14 例。他们注意到易位患者的预期寿命往往比 SOX9 编码区突变的患者更长。他们还指出，虽然 22 名报告的 SOX9 突变患者中只有 1 名患有无脊椎畸形，但 14 名易位患者中有 7 名出现无脊椎畸形或四肢仅轻度弯曲。

莱波尔特等人（2007）报道了一名具有 CMPD 特征性症状和 46,XY,t（1;17）（q42.1;q24.3）核型的患者，他们使用标准和高分辨率光纤 FISH。另一名具有 46,X,t（Y;17）（q11.2;q24.3）核型的患者患有 CMPD 的 acampomelic 形式和完全的 XY 性别逆转；使用 FISH 和体细胞杂交分析，作者绘制了来自 SOX9 的 17q 断点 789 kb。Leipoldt 等人将他们的数据与之前发表的CMPD易位断点相结合（2007）定义了 SOX9 基因上游的 2 个簇：上游 50 和 375 kb 之间的断点的近端簇和上游 789 和 932 kb 之间的断点的远端簇。

▼ 分子遗传学
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在 9 名患有 Campomelic 发育不良的患者中，有 6 名，Foster 等人（1994）鉴定了 SOX9 基因的单个等位基因中的突变（例如，608160.0001）。2名患者的父母双方都没有突变。在性别逆转的campomelic 患者中从头出现的突变证实了SOX9 的改变导致了这两种异常。这种情况下的发现向福斯特等人提出了建议（1994）认为 Campomelic 发育不良是一种常染色体显性遗传疾病。他们没有检测到任何患者的两个 SOX9 等位基因的突变。优势似乎是由于单倍体不足而不是功能获得。

瓦格纳等人（1994）同样在非易位 CMPD-SOX9 病例中发现了 1 个 SOX9 等位基因的失活突变，指出 SOX9 的单倍体不足是 Campomelic 发育不良和常染色体 XY 性别逆转的原因（参见608160.0005）。

郭等人（1995）分析了 9 名坎普发育不良患者的 SOX9 基因，其中 2 名具有 17 号染色体重排，并在 6 名没有细胞学检查的患者中分别确定了 2 个错义突变、3 个移码突变和一个剪接位点突变的杂合性。可检测的染色体畸变。在 2 名不相关的 46,XY 患者中发现了相同的移码突变（ 608160.0013 ），1名表现出男性表型，而另一个表现出女性表型（XY 性别逆转）。郭等人（1995）将这两个 46,XY 个体的性表型差异归因于可能由遗传背景差异导致的疾病的不完全外显率。

Cameron 和 Sinclair（1997）指出，在 28 名患有 Campomelic 发育不良的患者中，已经描述了 14 个 SOX9 杂合突变和 10 个涉及 17q 的易位。没有报告患者同时具有平衡的 17q 易位和 SOX9 突变的病例。14 个 SOX9 突变中有 10 个与 46,XY 性逆转有关。

奥尔尼等人（1999）描述了一个患有 Campomelic 发育不良和 1 个 SOX9 基因完全缺失的患者。这被认为代表了迄今为止 SOX9 蛋白在正常软骨形成中的剂量依赖性作用的最有力证据。

斯迈克等人（2007 年）报告了 2 位患有 Campomelic 发育不良的姐妹，她们在生命的最初几天内死亡。遗传分析确定了涉及整个 SOX9 基因的 4.7 Mb 缺失。父亲具有该疾病的细微放射学特征，被发现存在缺失的嵌合体，在 64% 的淋巴细胞和 46% 的皮肤成纤维细胞中检测到这种缺失。由于缺乏姐妹的材料，首先使用阵列比较基因组杂交检测到缺失，然后通过 FISH 分析在父亲身上确认。

Lecointre 等人（2009）研究了一名 6 岁 46, XY 女孩，患有 acampomelic Campomelic 发育不良和完全性逆转，其中高密度寡聚阵列 CGH 显示 SOX9 基因上游的染色体 17q24 上有 960-kb 缺失（ 608160.0015）。缺失也存在于她轻度受影响的母亲身上，她出生时患有腭裂，有轻微的小颌畸形、凉鞋间隙、大脚趾短和坐骨耻骨骨化缺陷；未受影响的父亲的DNA是正常的。FISH 分析证实了母女中存在缺失，而父亲中不存在；对来自母体的 3 个不同组织中的间期细胞核的分析表明，97% 到 98.5% 的细胞核存在缺失，这表明母体没有体细胞嵌合现象。MLPA 结果与间期 FISH 分析一致，再次强烈表明母亲不是缺失的嵌合体。

在一个 10 岁的日本男孩中，患有轻度的驼峰样发育不良，他也表现出小髌骨综合征的临床和影像学特征（ 147891 ），Matsushita 等人（2013）直接对 SOX9 和 TBX4（ 601719 ）基因进行测序并在两者中鉴定出杂合错义突变： SOX9 中的H169Q（ 608160.0021）和 TBX4 中的 P282T。从他未受影响的父亲那里继承的 TBX4 变体处于非保守残基，并通过计算机分析预测为中性或良性。相比之下，位于高度保守的残基上的 SOX9 突变是从他轻度受影响的母亲那里遗传来的，她的身材、面部特征和肩胛骨都正常，但表现出小髌骨，短指，五指斜指，轻度后弯。膝盖和凉鞋间隙。松下等人（2013）注意到已发表的关于 CMPD 长期幸存者的报告显示骨骼和面部特征与小髌骨综合征中的骨骼和面部特征重叠，包括髌骨发育不全或发育不全、坐骨耻骨连接处骨化缺陷、小转子发育不良、凉鞋间隙、小颌骨/后颌骨和裂隙味觉。然而，日本先证者存在的肩胛发育不全和/或脊柱畸形似乎是 CMPD 的关键发现，可将其与小髌骨综合征区分开来。

▼ 基因型/表型相关性
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迈耶等人（1997）成功地确定了 12 名 Campomelic 发育不良患者中 11 名的致病突变：10 个新突变和 1 个先前报告的突变（Y440X; 608160.0005）。当在细胞转染实验中测试时，在分别存活 4 年和 9 年以上的 2 名患者中发现的复发性无义突变 Y440X 表现出一些残留的反式激活能力。相比之下，在一名出生后不久死亡的患者中发现的将蛋白质在密码子 507 处延长 70 个残基的移码突变没有显示出反式激活。这显然是由于蛋白质印迹所证明的突变 SOX9 蛋白的不稳定性。在有和没有 XY 性别逆转的患者中都发现了氨基酸取代和无义突变，表明该疾病的性别逆转受不完全外显率的影响。迈耶等人（1997）还研究了 18 名患有 XY 性腺发育不全或 Swyer 综合征的女性患者（ 233420 , 400044）并没有发现任何 SSCP 改变 SOX9 条带模式，提供证据表明 SOX9 突变通常不会导致没有骨骼畸形的 XY 性别逆转。迈耶等人（1997）指出，在它们发表之前，共有 13 个 SOX9 突变已被发表为 CMD 的原因。

在 3 个月大时死于呼吸衰竭的患有 Campomelic 发育不良和 XY 性别逆转的女婴中，Pop 等人（2005）确定了 SOX9 基因中 Y440X 突变的纯合性，该突变是由从头突变母本等位基因和野生型父本等位基因之间的有丝分裂基因转换事件引起的。在小鼠 Neuro2a 细胞中的瞬时共转染实验表明，Y440X 突变体保留了对真正的 SOX9 响应启动子/增强子的一些反式激活能力，范围为野生型活性的 5% 到 22%。流行等（2005）建议这是一个亚型而不是功能完全丧失的等位基因，这可能解释了在一些具有这种突变的患者中看到的更温和的表型和更长的生存期。

▼ 动物模型
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毕等人（2001）产生了杂合的 Sox9 突变小鼠，这些小鼠复制了大部分 Campomelic 发育不良的骨骼异常。杂合的 Sox9 小鼠在围产期死亡，伴有腭裂，以及来自软骨前体的许多骨骼结构发育不全和弯曲。在胚胎日（E） 14.5 胚胎，桡骨、尺骨和胫骨软骨的弯曲已经很突出。在 E12.5 胚胎中，阿尔辛蓝染色显示的所有骨骼元素都较小。此外，E10.5 和 E12.5 的 II 型胶原 RNA 的总体水平低于野生型胚胎。毕等人（2001）提出在胚胎后期观察到的骨骼异常是由延迟或有缺陷的前软骨凝结引起的。此外，在 E18.5 胚胎和新生儿中，许多骨骼发生过早矿化，包括椎骨和一些颅面骨。因为 Sox9 不在生长板的矿化部分表达，这种过早矿化很可能是表达 Sox9 的生长板细胞中存在等位基因不足的结果。由于杂合 Sox9 突变体的肥大区大于野生型小鼠的肥大区，Bi 等人（2001）提出 Sox9 还具有调节生长板中向肥大软骨细胞转变的作用。尽管软骨严重发育不全，但生长板的整体组织和细胞组成在其他方面是正常的。结果表明，软骨细胞分化途径的 2 个关键步骤对 Sox9 剂量敏感：可能是软骨原基间充质凝聚阶段的早期步骤，以及软骨细胞转变为肥大软骨细胞之前的后期步骤。

▼ 历史
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Ebensperger 等人研究了 5 个病例的 DNA（1991）没有发现 SRY、ZFY（ 490000 ）、ZFX（ 314980 ）或 MEA1（ 143170 ）基因突变的证据。除了Southern分析外，ZFY、ZFX和MEA1的基因表达也被发现是正常的。