CALSEQUESTRIN 2

心肌肌浆网（SR）包含钙螯合蛋白的心脏亚型。有关骨骼肌中的同种型，请参阅114250。CASQ2 蛋白是心肌细胞肌浆网内的主要钙离子库，是含有兰尼碱受体的蛋白质复合物的一部分。

▼ 基因结构
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迪巴莱塔等（2006）指出 CASQ2 基因包含 11 个外显子。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Otsu 等人（1993）将 CASQ2 基因定位到染色体 1p13.3-p11。

▼ 分子遗传学
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在在以色列7个近亲贝家庭患病成员分离儿茶酚胺引起的多形性室性心动过速的一种常染色体隐性形式（CPVT2; 611938），拉哈特等（2001）鉴定了 CASQ2 基因（D307H; 114251.0001 ）的高度保守区域中的突变。该突变将带负电荷的天冬氨酸转换为带正电荷的组氨酸，位于带负电荷的高度域中，并被认为通过破坏 Ca（2+）结合来发挥其有害作用。

迪巴莱塔等（2006）分析了 2 名具有儿茶酚胺诱导 PVT 的无关先证者的 CASQ2 基因，并确定了 16 bp 缺失的纯合性（ 114251.0002 ）和 16 bp 缺失和错义突变的复合杂合性（分别为114251.0003 ）两种突变体的体外表征显示活性 SR Ca（2+）释放和钙含量减少；含有 16 bp 缺失的突变 CASQ2 也显示出改变的钙结合特性并导致延迟后去极化。

▼ 动物模型
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诺尔曼等人（2006）产生了 Casq2-null 小鼠，它们是可行的，并在基础条件下从肌浆网（SR）和收缩功能中正常释放 Ca（2+）。突变小鼠的 SR 体积显着增加，几乎没有 Casq2 结合蛋白 triadin-1（参见603283）和 junctin（600582）。暴露于 Casq2-null 肌细胞中的儿茶酚胺导致舒张期 SR Ca（2+）泄漏增加，导致过早的自发 SR Ca（2+）释放并触发节拍；在体内，Casq2-null 小鼠对人类心律失常进行了表型复制。诺尔曼等人（2006）得出的结论是，虽然功能性 SR Ca（2+）储存和心脏收缩力在 Casq2 缺失小鼠中得以维持，但 Casq2 的缺乏会导致舒张期 SR Ca（2+）泄漏增加，从而导致对儿茶酚胺能性室性心律失常的易感性。

宋等人（2007）产生了人类 D307H 突变或 CASQ2-null 突变的纯合小鼠，并观察到两者的相同后果：年轻的突变小鼠心脏结构正常，但压力引起的室性心律失常，衰老产生心脏肥大和收缩功能降低。突变肌细胞的 Casq2 减少，钙网蛋白（ 109091 ）和兰尼碱受体 2（RYR2；180902 ）增加，但 calstabin（FKBP1B；600620 ）不变），以及减少总 SR Ca（2+）、延长 Ca（2+）释放和延迟 Ca（2）+ 再摄取。压力进一步减少了 Ca（2+）瞬变、升高的胞质 Ca（2+），并触发了频繁、自发的 SR Ca（2+）释放。用 Mg（2+），一种兰尼碱受体抑制剂治疗，使肌细胞 Ca（2+）循环正常化并降低突变小鼠的 CPVT，表明 Ryr2 功能障碍对突变 Casq2 病理生理学至关重要。

保利尼等人（2011）发现缺乏 Casq1（ 114250 ）和 Casq2 的小鼠（Casq-null 小鼠）表现出体重减轻。Casq-null 比目鱼肌纤维，但不是指长伸肌（EDL）纤维，显示超微结构变化。孤立的 Casq-null 比目鱼肌和 EDL 肌肉的抽搐时间动力学均延长，但张力并未降低。当以 100 Hz 刺激 2 秒时，Casq-null 比目鱼肌，但不是 Casq-null EDL 肌肉，能够维持收缩。保利尼等人（2011）得出的结论是，慢纤维可以在没有 CASQ 的情况下发挥作用，因为它们需要较低的 Ca（2+）量和较慢的循环才能正常工作。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：
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.0001 室性心动过速，儿茶酚胺多态性，2
CASQ2, ASP307HIS
在以色列的7个近亲贝家庭患病成员偏析常染色体隐性儿茶酚胺引起的多形性室性心动过速（CPVT2; 611938），拉哈特等（2001）在 CASQ2 基因的外显子 9 中确定了 1038G-C 颠换的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 asp307 到 His（D307H）的替换。在 350 名以色列犹太人、阿拉伯人和贝都因人对照中未发现该突变。

.0002 室性心动过速，儿茶酚胺多态性，2
CASQ2, 16-BP DEL, NT339
在6岁男孩与儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT2; 611938），二巴列塔等（2006）鉴定了 CASQ2 基因外显子 3 中 16 bp 缺失（339del16）的纯合性，预测会产生移码并导致下游 5 个氨基酸的终止密码子。发现无症状的家庭成员是缺失的杂合子携带者；在动态心电图或运动负荷测试期间，他们都没有发生室性心律失常。Ca（2+）覆盖实验表明CASQ2 包含16 bp 删除不绑定钙。当在大鼠肌细胞中表达时，含 16 bp 缺失突变体降低了肌质网 Ca（2+）储存能力，并降低了 I（Ca）诱导的 Ca（2+）瞬变和自发 Ca（2+）火花的幅度在透化肌细胞中，尽管 16 bp 缺失所观察到的影响比 L167H 的影响要显着得多（ 114251.0003）突变体。暴露于异丙肾上腺素的具有 16 bp 缺失的突变肌细胞出现延迟后极化。

.0003 室性心动过速，儿茶酚胺多态性，2
CASQ2, LEU167HIS
在一个17岁的女孩与儿茶酚胺多形性室性心动过速（CPVT2; 611938），双巴勒塔等（2006）鉴定了 leu167-to-his（L167H）取代和 16-bp 缺失的复合杂合性（ 114251.0002）在 CASQ2 基因中。她的母亲和外祖父是 16 bp 缺失的无症状携带者，而她的父亲和 1 个姐姐是错义突变的无症状携带者。Ca（2+）叠加实验表明L167H 突变体具有正常的钙结合特性。然而，当在大鼠肌细胞中表达时，L167H 突变体降低了肌质网 Ca（2+）储存能力，并降低了 I（Ca）诱导的 Ca（2+）瞬变和透化肌细胞中自发 Ca（2+）火花的幅度，尽管程度低于 16 bp 缺失所观察到的程度。