钙蛋白酶，大多肽 L3

CAPN3 基因编码钙蛋白酶-3。钙蛋白酶或钙激活的中性蛋白酶（ EC 3.4.22.17 ）是非溶酶体细胞内半胱氨酸蛋白酶。哺乳动物钙蛋白酶是由普遍存在的 80-kD 大亚基（例如 CAPN1, 114220和 CAPN2, 114230）和一个常见的 30-kD 小亚基（CAPNS1；114170）组成的异源二聚体。CAPN3 是肌肉特异性大亚基（Sorimachi 等，1989）。

▼ 克隆与表达
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反町等人（1989）从人和大鼠骨骼肌 cDNA 文库中分离出对应于 CAPN 新成员的克隆（由它们符号化为 CANP）大亚基家族。推导的蛋白质（p94）对应于CAPN3，含有821个氨基酸残基，分子量为94 kD，与其他大亚基显示出显着的序列同源性。根据CANP 大亚基家族的报道，该蛋白质可分为4 个结构域（I 至IV）。域 II 和 IV 分别是潜在的半胱氨酸蛋白酶域和钙结合域，并且具有与其他 CANP 大亚基的相应域同源的序列。然而，p94 的域 I 与其他域有显着不同。此外，p94 在域 II 和域 III 中分别包含 62 个和 77 个残基的 2 个独特序列。与其他大亚基的普遍表达相反，

理查德等人（1995）通过定位克隆染色体 15q 上的一个区域来鉴定 CAPN3 基因，该区域含有常染色体隐性肢带型肌营养不良症-1（LGMDR1; 253600 ）的基因。CAPN3 基因因其在肌肉中的功能作用而成为特别有吸引力的候选者。理查德等人（1995）报道的基因序列与Sorimachi 等人报道的基因序列略有不同（1989）。

Blazquez 等人（2008）在人类白细胞中鉴定了 4 种不同的 CAPN3 mRNA 转录本。序列分析显示外显子15总是不存在，而外显子6和16可能存在或不存在。在肌肉中仅检测到 1 个转录物。

Richard 和 Beckmann（1996）发现小鼠 Capn3 基因编码的 mRNA 大小与人类 CANP3 mRNA 相似。小鼠基因指导一个 821 个氨基酸的蛋白质的合成。

▼ 基因结构
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理查德等人（1995）证明 CAPN3 基因包含 24 个外显子并延伸超过 40 kb。

▼ 测绘
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大野等人（1990）将 CAPN3 基因定位到 15 号染色体。

通过体细胞杂交，Richard 和 Beckmann（1996）将小鼠 Capn3 基因定位于 2 号染色体或 4 号染色体。结果不允许区分这 2 条染色体，因为所有携带小鼠 2 号染色体的杂种也携带 4 号染色体。事实是分离的鼠 YAC 扩增了 TYRO3 基因（ 600341 ）的序列标记位点（STS），该位点对应到人类 15 号染色体，向Richard 和 Beckmann（1996）建议这 2 个基因在小鼠中是相邻的。小鼠 2 号染色体和人类 15 号染色体之间的同源性已被许多同线性的例子所证实；在人类 15 和小鼠 4 之间没有证明同线性的同源性。

▼ 基因功能
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在 COS-1 细胞中，Huang 等人（2008）证明钙蛋白酶-3 和 AHNAK（ 103390 ）在骨骼肌 AI 连接点附近的 I 带共定位，钙蛋白酶-3 切割 AHNAK，并且这种切割导致 AHNAK 水平降低。AHNAK 融合蛋白构建体的研究表明，钙蛋白酶-3 可以在 N 端的 2 个位点和 C 端的 3 个位点切割 AHNAK，但不能在中央 M 区切割。AHNAK 的切割破坏了其与dysferlin（DYSF；603009）和myoferlin（FER1L3；604603）的结合。来自 4 名因 CAPN3 突变（LGMDR1）导致的常染色体隐性 LGMD 患者的骨骼肌显示肌膜和血管处的 AHNAK 水平升高。黄等人（2008）得出结论，CAPN3 在dysferlin 蛋白复合物中起作用，并且CAPN3 功能的破坏可能影响肌肉膜修复和重塑。

萨帕兰塔等人（2010）发现肌肉特异性蛋白 myospryn（CMYA5; 612193 ）的C 端结构域与钙蛋白酶-3 相互作用。Myospryn 似乎可以稳定全长钙蛋白酶-3 以防止蛋白水解自激活，而活性钙蛋白酶-3 使用 myospryn 作为底物。

▼ 分子遗传学
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常染色体隐性肢带肌营养不良症 1

通过对常染色体隐性肢带型肌营养不良症-1（LGMDR1; 253600 ）家族的突变筛选，早期命名为 LGMD2A，Richard 等人（1995年）确定了CAPN3基因突变等位基因，包括废话，剪接位点，移码和错义突变（见例如114240.0001，114240.0002和114240.0003）。突变与家族中的疾病隔离。其中六个突变是在位于印度洋留尼汪岛的一个近交种群中发现的，单倍型分析表明该组中至少还存在 1 个突变。在留尼汪岛的孤立种群中发生多个孤立突变而不是发现预期的创始人突变被理查德等人称为“留尼汪悖论”（1995）。他们认为 LGMD2A 不是一种单基因疾病，而是可能具有更复杂的遗传模式，其中钙蛋白酶突变的表达取决于遗传背景，无论是核还是线粒体；参见253600中的继承部分。

理查德等人（1997）研究了 21 个不同来源的 LGMD 谱系：法国、以色列、黎巴嫩、瑞士、美国、意大利和土耳其。23 个家族中有 9 个显示出与 15 号染色体的连锁，而在 10 个中排除了这种连锁，在 4 个中没有定论。除了先前描述的 16 个突变之外，对 CAPN3 突变的搜索还发现了 19 个新突变（参见，例如，114240.0004；114240.0005）。对临床特征的调查显示出很大的变异性。所有患者均表现出血清肌酸激酶升高，范围为正常上限的 7 至 84 倍，在发病年龄（范围 2.5 至 40 岁）方面存在显着的家族内和家族间表型变异性，以及不能走动。例如，1 个家庭中的受影响个体表现出非常轻微的表型，发病年龄分别为 30 岁和 40 ，分别在 54 岁和 66 岁仍能走动。相比之下，2 名黎巴嫩同胞在 6 岁时发病，在 13 岁和 15 岁时失去孤立行走能力。

范宁等人（2005）在意大利的 214 名肢带型肌营养不良患者中，有 70 名（33% ）发现了 CAPN3 基因突变。在意大利东北部，LGMD2A 的患病率估计为每百万居民 9.47。鉴定了两个建立者突变（500delA，114240.0009；R490Q，114240.0010）。托多洛娃等人（2007）在 48 名不相关的保加利亚肌营养不良患者中的 20 名（42%）中发现了 CAPN3 基因突变。确定了 3 个新突变和 6 个复发突变。40% 的患者是 500delA 突变的纯合子，70% 的患者携带至少 1 个等位基因。

通过高通量变性 HPLC，Piluso 等人（2005）扫描了 530 名具有与 LGMD 一致的不同症状等级的个体的 CAPN3 基因。他们发现 141 名 LGMD2A 患者携带 82 种不同的 CAPN3 突变，其中 45 种是新的。女性比男性有更有利的课程。在 94% 受影响最严重的 LGMD2A 患者中，在第二个等位基因中也发现了该缺陷。在 35.1% 的经典 LGMD 表型患者、18.4% 的非典型患者和 12.6% 的血清肌酸激酶水平高的患者中发现 CAPN3 突变。皮鲁索等人（2005）拓宽了 LGMD2A 表型的频谱，并将载波频率设置为 1:103。

在基于蛋白质印迹结果怀疑患有 LGMD2A 的 46 名欧洲患者中，Duno 等人（2008）发现 16 名患者的 CAPN3 基因发生突变，这些突变通过直接基因组测序和 cDNA 分析确定。在 10 名患者中证实了两种突变等位基因。共鉴定出16个突变，包括5个新突变。经基因证实的 LGMD2A 患者中只有 3 名来自丹麦，表明与其他欧洲国家相比，丹麦的患病率低 5 至 6 倍。

在将 CAPN3 鉴定为 LGMDR1 中的缺陷基因之前，所有已鉴定的肌营养不良症分子机制都涉及肌肉的结构成分。CAPN3 似乎具有由自催化介导的非常快速的更新，这可能反映了对其活性进行精确调节的需要。此外，CAPN3 显示核定位，可能由 IS2 区域的核易位信号介导。理查德等人（1995）赞成 CAPN3 蛋白通过调节转录因子或其抑制剂的周转或活性参与基因表达控制的观点。

小野等人（1998）构建了 9 个 CAPN3 错义点突变并分析了所得蛋白质产物的独特性质。所有突变体完全或几乎完全丧失了针对潜在底物 fodrin 的蛋白水解活性。然而，一些突变体仍然具有自溶活性和/或连接蛋白/肌联蛋白（TTN；188840）结合能力，表明这些特性对于 LGMDR1 表型不是必需的。这些结果提供了强有力的证据，证明 LGMD2A 是由 p94 对底物的蛋白水解损失造成的，这表明一种导致肌营养不良的新分子机制。

Zatz 和 Starling（2005）回顾了钙蛋白酶在疾病中的作用，具体参考了 LGMD2A 中 CAPN3 突变的病因学作用。

在许多 LGMDR1 患者中，功能丧失突变导致钙蛋白酶-3 酶失活，而蛋白质数量保持正常。由于钙蛋白酶病的诊断是通过识别钙蛋白酶3蛋白缺乏或CAPN3基因突变而获得的，因此此类患者的识别难度较大。范宁等人（2007）使用功能性体外测定法在来自未分类的 LGMD/高 CK 血症患者的大量肌肉活检标本中测试钙蛋白酶-3 自溶功能，这些患者已被证明具有正常的钙蛋白酶-3 蛋白量。在测试的 148 个肌肉活检标本中，17 个（11%）失去了正常的自溶功能。在 17 名患者中的 15 名（88%）中发现了 CAPN3 基因突变，他们占在其系列中诊断出的 LGMDR1 患者总数的约 20%。

常染色体显性肢带肌营养不良症 4

在来自 10 个北欧血统家族的 36 名常染色体显性显性肢带肌营养不良症 4（LGMDD4；618129）患者中，较早命名为 LGMD1I，Vissing 等人（2016）在 CAPN3 基因（c.643_663del21; 114240.0011 ）中发现了一个杂合框内 21-bp 缺失。4 个家族的单倍型分析表明了创始人效应。对几名患者肌肉组织的分析显示，mRNA 水平正常，没有无义介导的 mRNA 衰减的证据，但 CAPN3 蛋白水平显着降低，低于对照值的 15%。维辛等人（2016）假设突变的框内性质可能导致突变蛋白质的表达，该蛋白质可能具有显性负效应。

在 3 名与 LGMDD4 无关的北欧血统患者中，Martinez-Thompson 等人（2018）在 CAPN3 基因中发现了与Vissing 等人报道的相同的杂合 21-bp 缺失（2016）。缺失导致第一结构域中残基 Ser215_Gly221 的缺失。未对该变体进行功能研究，但对患者组织的蛋白质印迹分析显示 CAPN3 蛋白的量大大减少。

▼ 动物模型
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田川等人（2000）创造了表达 p94 无活性突变体的转基因小鼠，其中活性位点 cys129 被 ser（p94:C129S）取代。表达 p94:C129S mRNA 的转基因小鼠的握力显着降低。老年转基因小鼠的比目鱼肌和趾长伸肌（EDL）肌肉的切片分别显示出分叶和分裂纤维数量增加，这在肢带型肌营养不良症肌肉中经常观察到。在转基因小鼠的 EDL 肌肉中也经常发现位于中央的细胞核，而同龄的野生型小鼠几乎没有。衰老的转基因小鼠肌肉中产生更多的p94蛋白，并且该蛋白的自溶降解活性明显低于野生型小鼠。作者假设 p94:C129S 蛋白的积累导致了这些肌病表型。

巨蛋白肌联蛋白（ 188840 ）作为肌节组装的支架起主要作用；该过程的一个潜在介质是钙蛋白酶-3。为了验证钙蛋白酶-3 在肌原纤维生成过程中介导重塑的假设，Kramerova 等人（2004）生成 Capn3 基因敲除（C3KO）小鼠。小鼠是萎缩的，具有小的肌肉坏死病灶。肌原细胞在体外正常融合，但缺乏组织良好的肌节，如电子显微镜所示。在来自 C3KO 小鼠的纵向切片中，肌联蛋白分布是正常的；然而，肌肉纤维的电子显微镜显示未对齐的 A 带。体外研究表明，钙蛋白酶-3 可以结合和裂解肌联蛋白，并且一些在人类肌营养不良症中致病的突变导致钙蛋白酶-3 对肌联蛋白的亲和力降低。克拉梅罗娃等人（2004）提出了钙蛋白酶-3 在肌原纤维生成和肌节重塑中的作用。

克拉梅罗娃等人（2005）表明，在促进肌节重塑的条件下，C3KO 小鼠肌肉的萎缩和生长率降低。在野生型小鼠中，泛素化蛋白质在肌肉重新加载期间积累，这可能反映了萎缩特异性和受损蛋白质的去除。泛素化的增加与钙蛋白酶-3 表达的增加相关。在受到需要高度增加蛋白质降解的生理条件的挑战后，C3KO 肌肉中的热休克蛋白上调。老 C3KO 小鼠显示骨骼肌中形成不溶性蛋白质聚集体的证据。克拉梅罗娃等人（2005）表明老化和受损蛋白质的积累可能导致 C3KO 肌肉中的细胞毒性和细胞应激反应，这些特征可能是 LGMDR1 的病理特征。

Huebsch 等人（2005）产生了过度表达 CAPN3 的转基因（C3Tg）和 C3KO 小鼠，并表明 CAPN3 的过度表达会加剧 mdm 疾病，导致更短的寿命和更严重的肌营养不良症。然而，C3KO/mdm 双突变小鼠的疾病进展或严重程度没有变化，表明异常的 CAPN3 活性不是这种疾病的主要机制。作者检查了杂合子 +/mdm 小鼠的跑步机运动，并检测到步幅时间显着增加，同时站立时间增加。这些改变的步态参数被 C3Tg/+/mdm 小鼠中的 CAPN3 过表达完全纠正，表明 TTN 的 N2A 结构域在肌肉收缩动力学中具有 CAPN3 依赖性作用。

克拉梅罗娃等人（2009）报告了 C3KO 小鼠肌肉线粒体异常的形态学和生化证据，包括不规则的超微结构和线粒体分布。C3KO 肌肉的形态异常与体内线粒体 ATP 生成减少有关。C3KO 肌肉中的线粒体异常也与氧化应激的存在相关。在 C3KO 肌肉中观察到氧自由基引起的蛋白质修饰增加和抗氧化酶Mn-超氧化物歧化酶（SOD2; 147460 ）浓度升高。与野生型相比，β-氧化酶 VLCAD（ACADVL; 609575 ）在 C3KO 线粒体组分中的活性降低，表明存在一般的线粒体功能障碍。克拉梅罗娃等人（2009）表明，导致氧化应激和能量缺乏的线粒体异常可能是钙蛋白酶病的重要病理特征，并且可能代表了钙蛋白酶 3 缺失的继发效应。

▼ 等位基因变体（ 11 精选示例）：
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.0001 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, ARG769GLN
在来自印第安纳州北部的 10 个阿米什家庭的受影响成员中，Richard 等人患有2A 型常染色体隐性肢带肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）（1995）鉴定了 CAPN3 基因外显子 22 中 2306G-A 转变的纯合性，导致螺旋环连接处第三个 EF 手内蛋白质结构域 IV 中的 arg769 到 gln（R769Q）取代。替换发生在所有物种中钙蛋白酶家族所有成员中保守的残基中。通过连锁分析排除了染色体 15 位点的 6 个南印第安纳阿米什人 LGMD 家族的患者中不存在这种核苷酸变化，从而证实了这种疾病在阿米什人中的遗传异质性。缓慢进展的肌肉无力通常首先出现在骨盆带，然后蔓延到上肢，同时保留面部肌肉。与留尼汪岛民的发现不同，印第安纳州北部阿米什人的疾病似乎是完全外显的，并且理查德等人（1995）提出了一个具有第二个位点的双基因模型来解释这种遗传模式。

Richard 等人发现了相同的 R769Q 突变（1995）在受影响的巴西家庭成员中；该突变与在阿米什家族中观察到的完全不同的单倍型内。

普拉特等人（1997）在印第安纳州北部一个县的阿米什人的 580 个 DNA 样本中没有发现表型正常的 R769Q 纯合子。此外，线粒体研究没有提供修饰线粒体基因的证据。这些发现反对Richard 等人假设的可能的双基因遗传（1995）。

.0002 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, ARG572GLN
在留尼汪岛一个患有 2A 型肢带型肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）的家庭成员中，Richard 等人（1995）在 CAPN3 基因的外显子 13 中发现 1715G-A 转换的纯合性，导致结构域 III 内的 arg572 到 gln（R572Q）替换。该残基在所有已知的钙蛋白酶中都是高度保守的。通过 MspI 限制性位点缺失可检测到的突变仅存在于该家族中，而没有其他检查的 LGMD2A 家族或不相关的对照存在。它是在留尼汪岛患者中发现的 6 种不同 CAPN3 突变中的一种，并且通过单倍型分析预测至少还有 1 种突变。

.0003 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, ARG110TER
在一个患有 2A 型肢带型肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）的巴西家庭中，Richard 等人（1995）在 CAPN3 基因的外显子 2 中鉴定了纯合 328C-T 转换，导致 arg110 到 ter（R110X）取代。父母是血缘关系。

.0004 肌肉萎缩症，肢体带状体，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, SER86PHE
在患有 2A 型肢带型肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）的患者中，Richard 等人（1997）描述了 CAPN3 基因中的 ser86-to-phe（S86F）突变。这种突变纯合子的患者在 6 到 7 岁时发病，下肢严重无力，导致在发病后不到 8 年失去活动能力。相比之下，他们的表亲是 S86F 和 P319L 的复合杂合子（ 114240.0005）突变的影响相对较轻，平均发病年龄为 15 至 17 ，其中 1 人在 32 岁时丧失活动能力，而另外 2 人在 29 岁和 28 岁时仍能行走。所有携带 S86F 突变的健康杂合子都有轻度升高的肌酸激酶（CK）水平。这一观察结果表明，该突变以某种显性方式影响肌肉细胞。在这个家族中，属于不同家族分支的2名患者被孤立诊断为多发性肌炎。其中 1 人的肌肉活检显示，在显着性限度内，异常很小。两名患者都接受了长时间的类固醇治疗。最终，家族史导致考虑诊断为肌营养不良症。

.0005 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, PRO319LEU
Richard 等人讨论了在2A 型肢带型肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）患者中以复合杂合状态发现的 CAPN3 基因中 pro319 到 leu（P319L）突变（1997），见114240.0004。

.0006 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
肌炎，嗜酸性粒细胞，包括
CAPN3, 2362AG-TCATCT
在西班牙北部的巴斯克山区小省Guipuzcoa，Urtasun 等人（1998）发现当时所描述的肢带型肌营养不良症的患病率最高：百万分之 69。在 28 个家庭的 38 名常染色体隐性肢带型肌营养不良症 2A 型（LGMDR1；253600）个体中，鉴定出 CAPN3基因突变。主要的巴斯克突变是外显子 22（2362AG 到 TCATCT）的移码。这种突变由 2 种不同的单倍型携带，这些单倍型被认为是通过微卫星突变从单一祖先建立单倍型衍生而来的。常见的巴斯克移码突变先前已在 1 个巴西家族、1 个法国家族和 1 个美国家族中发现（Richard et al., 1997）。由于他们的数据表明巴斯克人口中这种移码突变的创始人效应，并且因为理查德等人描述的具有突变的家庭（1997）共享相同的单倍型，Urtasun 等人（1998）推测这种突变的巴斯克起源，它可能通过移民转移到巴西、美国和留尼汪。

克拉恩等人（2006）报道了 3 名具有 CAPN3 Basque 突变的无关患者，他们最初在生命的第一个十年根据骨骼肌活检被诊断为嗜酸性粒细胞性肌炎（见253600）。所有患者最初都表现为血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示局灶性炎症病变伴嗜酸性粒细胞浸润和坏死肌纤维，无寄生虫证据。临床上，患者的肌肉无力和行走困难随着年龄的增长而增加。克拉恩等人（2006）建议嗜酸性粒细胞性肌炎可能是钙蛋白酶病的早期和短暂特征，因为它不存在于具有典型 LGMD2A 的老年患者的活检中。

.0007 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3、1080G-C、TRP360CYS
卡瓦伊等人（1998）报道了来自 3 个日本近亲家庭的 7 名肢带型肌营养不良症 2A 型（LGMDR1; 253600 ）患者的临床、病理和遗传特征。平均发病年龄为 9.7 岁 +/- 3.1 ，不能走动发生在 38.5 +/- 2.1 岁。肌肉萎缩主要发生在骨盆和肩带以及四肢近端肌肉。在 2 个家族中，在 CAPN3 基因中发现了相同的 1080G-C 颠换；在第三个家族中发现了移码突变（1796insA；114240.0008）。前一种突变导致 trp360 到 cys（T360C）替换钙蛋白酶 3 的蛋白水解位点，后者导致 Ca（2+）结合域的删除（在他们的文章中，Kawai 等人（1998）在图 6 和正文中报告了氨基酸取代为 trp360 到 cys，但在摘要中报告为 trp360 到 arg。）

.0008 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, 1-BP INS, 1796A
Kawai 等人讨论了在 CAPN3 基因（1796insA）中的 1-bp 插入，该基因在 2A 型肢带型肌营养不良症（LGMDR1; 253600 ）患者中以复合杂合状态被发现（1998），见114240.0007。

.0009 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, 1-BP DEL, 550A
在克罗地亚常染色体隐性肢带肌营养不良 2A 型（LGMDR1; 253600 ）患者中，Canki-Klain 等人（2004）在 CAPN3 基因的外显子 4 中发现了 1-bp 缺失（550delA），这是最常见的突变，76% 的突变 CAPN3 等位基因发生率。在一般克罗地亚人群中，检测到 4 个健康的 550delA 杂合个体的频率为 133 分之一（0.75%）。所有 4 艘航母都起源于亚得里亚海附近的一个岛屿和山区，表明可能存在创始效应。

范宁等人（2005）在意大利东北部的几名 LGMD 患者中发现了 550delA 突变。该突变发生在纯合状态和与另一个 CAPN3 突变的复合杂合状态中。550delA 突变占来自弗留利地区患者的 23 个突变 CAPN3 等位基因中的 9 个（40%），并且单倍型分析表明了创始人效应。范宁等人（2005）得出的结论是 LGMDR1 可能是意大利该地区最常见的常染色体隐性神经肌肉疾病。

托多洛娃等人（2007）在 48 名不相关的保加利亚肌营养不良患者中的 20 名（42%）中发现了 CAPN3 基因突变。40% 的患者是 500delA 突变纯合子，70% 的患者携带至少 1 个等位基因。

.0010 肌肉萎缩症，四肢带，常染色体隐性遗传 1
CAPN3, ARG490GLN
在来自意大利东北部 3 个无关家庭的几名常染色体隐性肢带肌营养不良 2A 型（LGMDR1；253600）患者中，Fanin等人（2005）在 CAPN3 基因中发现了一个纯合的 arg490-to-gln（R490Q）突变。另一名患者是 R490Q 突变和 550delA 的复合杂合子（ 114240.0009 ）。R490Q 突变占来自威尼斯地区患者的 13 个突变 CAPN3 等位基因中的 6 个（46%），并且单倍型分析表明了创始人效应。

.0011 肌肉萎缩症，肢体带状体，常染色体显性遗传 4
CAPN3, 21-BP DEL, NT643
在来自 10 个北欧血统家族的 36 名常染色体显性遗传性肢带型肌营养不良症 1I 型（LGMDD4; 618129 ）的患者中，Vissing 等人（2016）在 CAPN3 基因中发现了一个杂合框内 21 bp 缺失（c.643_663del21, NM_000070）。在 ExAC 数据库中，该变体在欧洲血统的个体中以 0.006% 的等位基因频率存在。4 个家族的单倍型分析表明了创始人效应。对几名患者肌肉组织的分析显示，mRNA 水平正常，没有无义介导的 mRNA 衰减的证据，但 CAPN3 蛋白水平显着降低，低于对照值的 15%。维辛等人（2016）假设突变的框内性质可能导致突变蛋白质的表达，该蛋白质可能具有显性负效应。

在 3 名与 LGMDD4 无关的北欧血统患者中，Martinez-Thompson 等人（2018）在 CAPN3 基因中发现了与Vissing 等人报道的相同的杂合 21-bp 缺失（2016）。缺失导致第一结构域中残基 Ser215_Gly221 的缺失。这些突变是通过下一代、全外显子组或 Sanger 测序发现的；均经 Sanger 测序证实。每个先证者都有该疾病的家族史，尽管并非所有受影响的家庭成员都可以进行基因检测。未对该变体进行功能研究，但对患者组织的蛋白质印迹分析显示 CAPN3 蛋白的数量大大减少。