钙通道，电压相关，L 型，α 1S 子单元

骨骼肌中电压敏感的 Ca（2+）通道的主要类型是缓慢失活的 L 型，它对钙通道阻滞剂（如 1,4-二氢吡啶（DHP）、苯基烷基胺和苯并噻嗪类）敏感。这些骨骼肌 Ca（2+）通道在兴奋-收缩耦合中发挥着关键作用，在这一过程中，肌肉细胞表面的动作电位产生的电信号被转导到细胞内钙释放并最终使肌肉纤维收缩。来自骨骼肌的 DHP 敏感 L 型 Ca（2+）通道是一种寡聚蛋白，由 2 个高分子量多肽亚基（α-1 和 α-2）和 3 个较小的单元（β、γ 和 δ）组成（Campbell 等人，1988 年；Catterall，1991 年）。

▼ 克隆与表达
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霍根等人（1994）从人类骨骼肌 cDNA 文库中克隆了 CACNL1A3 cDNA。推导出的 1,873 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 212.3 kD。它包含 4 个同源跨膜重复序列，每个重复序列由 5 个疏水性 α 螺旋和 1 个带正电荷的片段、一个潜在的钙结合 EF 手基序和几个磷酸化和 N 连接的糖基化位点组成。

▼ 基因结构
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通过从人粘粒、噬菌体和 P1 文库中分离重叠基因组 DNA 克隆，Hogan 等人（1996）定义了 CACNL1A3 基因的外显子和侧翼内含子的序列。该基因跨越 90 kb，包含 44 个外显子。

▼ 生化特征
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冷冻电子显微镜

吴等人（2015）以 4.2 埃的标称分辨率确定了兔电压门控钙通道 Ca（v）1.1 复合物的冷冻电镜结构。

▼ 测绘
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Chin 等人使用 Cchl1a3 的大鼠脑 cDNA 探针与来自一组中国仓鼠/小鼠体细胞杂交体的 DNA 的 Southern 印迹杂交（1992）表明该基因对应到小鼠染色体 1。种间杂交分析将 Cchl1a3 基因定位在 Pep-3 基因座近端 1.3 cM 处。因此，人类中的相应基因可能位于远端 1q，因为 Pep-3 对应于位于人类 1q42 上的PEPC（ 170000 ）。

格雷格等人（1993）使用基于 CACNL1A3 基因部分序列的所有核苷酸在人/啮齿动物体细胞杂交体中特异性扩增人类基因，从而允许将基因分配到染色体 1。多态性二核苷酸重复序列在人类克隆并通过 PCR 在 CEPH 家族上进行分型，以将 CACNL1A3 基因定位在 1q31-q32 上的 D1S52 和 D1S70 之间。

杜洛埃等人（1993）通过原位杂交将该基因定位到小鼠 1 号染色体和人类 1q32。他们通过 C57BL/6 x Mus spretus 种间回交中的连锁研究证实了小鼠的定位。杜洛埃等人（1993）通过分析分离突变等位基因的种间回交的后代，将 mdg 突变定位到小鼠 1 号染色体，并表明它与肌细胞生成素（Myog）基因座非常密切相关。伊莱斯等人（1994）还使用原位杂交将 CACNL1A3 基因对应到 1q32。

▼ 基因功能
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唐等人（2012）观察到与正常成人肌肉和面肩肱型肌营养不良症（FSHD ）患者的肌肉相比，肌强直性肌营养不良-1（DM1; 160900 ）和 DM2（ 602668 ）患者肌肉中 CAV1.1 的剪接改变；见158900 ）。DM1 和 DM2 肌肉中的 CAV1.1 转录物的很大一部分显示外显子 29 的跳跃，这代表了一种胎儿剪接模式，导致跨膜片段 21 和带正电荷的跨膜片段 22 之间的细胞外环中的 19 个氨基酸缺失。强制排除正常小鼠骨骼肌中外显子 29 的异常改变了通道门控特性并增加了电流密度和峰值电诱发钙瞬变幅度。Mbnl1 的下调（606516 ）在小鼠心肌中或在小鼠胫骨前肌中过表达 Cugbp1（ 601074 ）增强了外显子 29 的跳跃，表明这些剪接因子可能与肌强直性营养不良中的 CAV1.1 剪接缺陷有关。

▼ 分子遗传学
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低钾性周期性麻痹 1 型

Fontaine 等人使用基因内微卫星作为标记（1994）证明 CACNL1A3 基因定位到染色体 1q31-q32 并与低钾性周期性麻痹基因（HOKPP1; 170400 ）共享 5-cM 间隔。在 2 个信息丰富的家族中，他们表明 CACNL1A3 在没有重组体的情况下与低钾性周期性麻痹共分离，使其成为 HOKPP 基因的有力候选者。普塔切克等人（1994）证明 CACNL1A3 确实是低钾性周期性麻痹的突变位点。在 11 个不相关的先证者中，他们发现同一密码子内 2 个相邻核苷酸中的 1 个发生突变，预测结构域 4 的 S4 区段中的高度保守的精氨酸被组氨酸（R1239H；114208.0001）或甘氨酸（R1239G; 114208.0002 ）。在 1 个亲属中，突变从头出现。

Boerman 等人在一个荷兰低钾性周期性麻痹亲属中，在过去 5 代中有 55 名受影响的成员（1995）使用微卫星标记证明与 1q31-q32 的连锁。导致 arg528 到他的取代（R528H；114208.0003）的 G 到 A 转变被证明是致病突变。

埃尔巴兹等人（1995）在 16 个低钾性周期性麻痹家族中的 8 个家族中发现了 R1239H 突变；在其他 8 个家族中发现了 R528H 突变。使用包含在 CACNL1A3 基因内或附近的二核苷酸重复，结合从头 arg1239 到他的突变的证明，Elbaz 等人（1995）表明创始人效应不太可能解释 2 个主要突变。

西伦等人（1997）在 13 个斯堪的纳维亚家庭的 CACNL1A3 基因中发现了 2 个不同的突变，其中 10 个具有 R528H 突变，其中 3 个具有 R1239H 突变。此外，有证据表明，在 9 个丹麦低钾性周期性麻痹家庭中的 8 个中存在创始人效应，这些家庭由 CACNL1A3 基因附近和内部的微卫星标记单倍型组成，以及这些家庭的地理起源信息。在几个案例中发现具有 arg528-to-his 突变的男性的外显率降低。

马修斯等人（2009）在 83 名 HOKPP 患者中的 74 名（几乎 90%）中发现了 CACNA1S 或 SCN4A 基因的突变。所有突变，包括 3 个新突变，都影响了每个基因 1 个跨膜结构域中 S4 电压感应区的精氨酸残基。最常见的突变影响 CACNA1S 基因中的残基 arg528（R528H；25 例）和 arg1239（R1239H 和 R1239G；39 例）。SCN4A中最常见的突变影响残基arg672（参见，例如，603967.0016）和arg1132。这些发现支持了以下假设，即 S4 电压传感器中正电荷的损失对该疾病的发病机制很重要（索科洛夫等人，2007 年）。

对恶性高热的易感性 5

恶性高热易感性（见145600）的特点是遗传异质性。然而，除了与骨骼肌兰尼碱受体（RYR1; 180901 ）相对应的 MHS1 基因座外，已经描述了几个突变，直到Monnier 等人发现了其他基因突变的直接分子证据。.（1997） CACNL1A3 基因突变与法国一个大家族的疾病分离（见 MHS5；601887）。使用 CACNL1A3 基因的基因内多态性微卫星标记进行的连锁分析在重组分数为 0.0 时产生了 4.38 的 2 点对数值。序列分析显示 3333G-A 转变，导致 arg1086 到 His（R1086H；114208.0004）取代，与该家族中的 MHS 表型完美分离。与先前在低钾性周期性麻痹患者中报道的突变相比，该突变位于人类骨骼肌 L 型电压依赖性钙通道（VDCC）的 α-1 亚基的不同部分。研究结果表明骨骼肌 VDCC 和骨骼肌肌浆网中的兰尼碱受体之间存在直接相互作用。在随附的社论中，Hogan（1997）强调常温不排除恶性高热的诊断。Monnier 等人描述的先证者出现体温过高是晚期症状（1997）。

斯图尔特等人（2001）在一个患有恶性高热的北美家庭的 CACNL1A3 基因中发现了 R1086H 突变。

易患甲状腺毒性周期性麻痹

甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP；见188580）是中国男性甲状腺毒症的常见并发症。为了确定 TTPP 的遗传基础，Kung 等人（2004）研究了 97 名男性 TTPP 患者，77 名 Graves 病（ 275000）没有 TTPP 的患者和 100 名正常男性受试者。他们在 CACNA1S 中检测到 12 个单核苷酸多态性（SNP），其中 3 个是新的。在 5 个主要侧翼区域 SNP 和 2 个内含子 SNP 处观察到 TTPP 与 Graves 病对照和正常对照之间 SNP 基因型分布的显着差异。作者得出结论，由于这些 SNP 位于或靠近甲状腺激素反应元件（TRE），因此它们可能会影响 TRE 的结合亲和力并调节甲状腺激素对 CACNA1S 基因的刺激。

▼ 动物模型
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在小鼠中，标记为 Cchl1a3 的 α-1 亚基基因在“肌肉发育不全”（mdg）中是突变的，这是一种致命的常染色体隐性遗传病，其中纯合子完全缺乏兴奋-收缩偶联（Gluecksohn-Waelsch， 1963 年；拜，1965 年）。在受影响的肌肉中，缓慢 Ca（2+）通道/二氢吡啶受体水平的降低和 L 型 Ca（2+）电流的缺乏表明该通道可能与突变有关。mdg/mdg 动物中缺少通道的 α-1 亚基，其中包含 DHP 结合位点和电压传感器元件。在小鼠中，Tanabe 等人（1988）发现将 α-1 cDNA 显微注射到 mdg/mdg 肌管中可以恢复正常的兴奋-收缩耦合。Chaudhari（1992）报道，mdg 突变的特征在于从编码 α-1 亚基的基因转录的 cDNA 中核苷酸 4010 的缺失，导致翻译阅读框的移动。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 低钾性周期性麻痹，1 型
CACNA1S, ARG1239HIS
在低钾性周期性麻痹（HOKPP1; 170400 ）患者中，Ptacek 等人（1994）证明了在类似于兔 cDNA 中碱基对 3716 的位置处的 G 到 A 转换（Tanabe 等，1987）。从 CGT 到 CAT 的变化预示着在兔 DHP 受体中对应于氨基酸 1239 的位置上精氨酸残基被组氨酸取代。这种精氨酸在编码兔、鲤鱼、鳐鱼和人类骨骼肌 DHP 受体的基因中是完全保守的。埃尔巴兹等人（1995）证明了从头 arg1239 到他的突变。

.0002 低钾性周期性麻痹，1 型
CACNA1S, ARG1239GLY
在患有低钾性周期性麻痹（HOKPP1; 170400 ）的受影响家庭成员中，Ptacek 等人（1994）证明了在类似于兔 cDNA 中碱基对 3715 的位置发生了 C 到 G 的颠换。从 CGT 到 GGT 的变化预示着在与兔 DHP 受体中第 1239 位氨基酸相对应的位置上精氨酸残基被甘氨酸残基取代（Tanabe 等，1987）。

.0003 低钾性周期性麻痹，1 型
CACNA1S, ARG528HIS
通过对 2 名低钾性周期性麻痹患者（HOKPP1; 170400 ）的 CACNL1A3 基因 cDNA 进行测序，Jurkat-Rott 等人（1994）证明了核苷酸 1583 中的 G 到 A 转换，预测组氨酸被精氨酸 528（R528H）取代。突变影响跨膜段 IIS4 中最外层的正电荷，该段被认为参与电压感应。通过限制性片段分析，在 25 个低钾性周期性麻痹家族中的 9 个受影响成员中检测到突变。改变的兴奋-收缩耦合可以解释肌肉无力的发生。埃尔巴兹等人（1995）等人在 16 个白种人家族中的 8 个中发现了 arg528-to-his 突变，证明不完全外显是这种突变的一个显着特征。博尔曼等人（1995）在 55 名受影响的荷兰亲属中发现了这种突变。

在来自 3 名 R528H 突变患者的骨骼肌活检中，Tricarico 等人（1999）发现通过 ATP 敏感肌膜钾通道的电导降低。钾通道显示降低的开放概率和几种亚导状态。特里卡里科等人（1999）假设异常钾通道电导是由钙稳态改变引起的。这些发现为该疾病的一些临床特征提供了解释，包括低钾血症和胰岛素引起的麻痹。

.0004 恶性高热，易感性，5
CACNA1S, ARG1086HIS
在一个法国大家庭中，Monnier 等人（1997）发现恶性高热易感性（MHS5; 601887 ）与 CACNL1A3 基因中的 3333G-A 转换分离，导致基因产物中的 arg1086his 氨基酸取代。与在低钾性周期性麻痹患者中发现的突变相比，该突变位于骨骼肌电压依赖性钙通道的 α-1 亚基的一个非常不同的部分。先证者出现体温过高（注射琥珀胆碱和异氟醚后 90 分钟），尽管使用了丹曲林，但仍死于心脏骤停。

斯图尔特等人（2001）在一个患有恶性高热的北美家庭中发现了这种突变。

.0005 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，1
CACNA1S, -476G-A（ rs2281845 ）
在涉及中国南方男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传关联研究中，Kung 等人（2004）对 CACNA1S 基因进行了测序，包括 5-prime 启动子区域，并确定了 3 个 SNPS，这些 SNPS 在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1; 188580 ）患者与 Graves 病对照（ 275000 ）或正常对照之间显示出显着差异。其中之一是 5- priming侧翼区域（ rs2281845）核苷酸 -476 处的 G/A 多态性）。与正常对照（57.8%）或 Graves 病对照（58.9%）相比，变异基因型 AA 在甲状腺毒性周期性麻痹患者（80.0%）中更常见。t 检验分析显示甲状腺毒性周期性麻痹患者和 Graves 病对照与正常对照之间存在显着差异，但甲状腺毒性周期性麻痹患者和 Graves 病对照之间没有显着差异。

.0006 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，1
CACNA1S、IVS2、GA（rs1325310）
在涉及中国南方男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传关联研究中，Kung 等人（2004）对 CACNA1S 基因进行了测序，包括 5-prime 启动子区域，并确定了 3 个 SNPS，这些 SNPS 在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1; 188580 ）患者与 Graves 病对照（ 275000 ）或正常对照之间显示出显着差异。其中之一是内含子 2（ rs1325310）核苷酸 57 处的 G/A 多态性）。在 57.3% 的甲状腺毒性周期性麻痹患者、73.3% 的 Graves 病对照和 46.7% 的正常对照中发现了变异 AA 基因型。t 检验分析显示甲状腺毒性周期性麻痹患者与 Graves 病对照组之间的分布存在差异，但甲状腺毒性周期性麻痹患者与正常对照组之间没有差异。

.0007 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，1
CACNA1S、IVS26、AG（ rs3831308 ）
在涉及中国南方男性的甲状腺毒性周期性麻痹的遗传关联研究中，Kung 等人（2004）对 CACNA1S 基因进行了测序，包括 5-prime 启动子区域，并确定了 3 个 SNPS，这些 SNPS 在甲状腺毒性周期性麻痹（TTPP1; 188580 ）患者与 Graves 病对照（ 275000 ）或正常对照之间显示出显着差异。其中之一是内含子 26（ rs3831308）第67 位核苷酸的 A/G 多态性）。GG 基因型在甲状腺毒性周期性麻痹患者（41.1%）中比在 Graves 病对照（15.6%）或正常对照（34.7%）中更常见。t 检验分析显示甲状腺毒性周期性麻痹患者与 Graves 病对照组之间以及甲状腺毒性周期性麻痹患者与正常对照组之间的分布存在显着差异。

.0008 低钾性周期性麻痹，1 型
CACNA1S, ARG897SER
Chabrier 等人在一位患有严重早发性低钾性周期性麻痹（HOKPP1; 170400 ）的土耳其近亲父母所生的患者中（2008）在 CACNA1S 基因的外显子 21 中发现了从头 2691G-T 颠换，导致结构域 III 的 S4 电压感应段中的 arg897 到 ser（R897S）取代。患者在大约 1 岁时很早就出现周期性麻痹。他在出生时有轻度呼吸窘迫和肌张力减退，Chabrier 等人（2008）假设可能是由于这种疾病。在 300 条对照染色体中未检测到突变。

.0009 低钾性周期性麻痹，1 型
CACNA1S, VAL876GLU
在 4 代南美家庭的 6 名受影响的成员中，他们患有严重的早发性低钾性周期性麻痹（HOKPP1; 170400 ），Ke 等人（2009）鉴定了 CACNA1S 基因中的杂合 2627T-A 颠换，导致结构域 III 跨膜片段 S3 中高度保守的残基中的 val876 到 glu（V876E）取代。在 160 名正常对照中未发现突变。该家族的平均发病年龄为 5.3 ，1 人在出生后第一年出现症状。两名男性患者出现涉及呼吸肌的发作，导致死亡。