钙通道，电压相关，L 型，α-1C 子单元

通过膜去极化激活电压敏感钙通道会触发关键的细胞反应，例如收缩、分泌、兴奋和电信号（Tsien 等，1991）。电压敏感钙通道产生的 L 型电流被 1,4-二氢吡啶（DHP）衍生物阻断；因此，负责这些电流的通道被称为 DHP 敏感通道。骨骼肌 DHP 敏感钙通道是 5 个亚基的复合体：α-1、α-2、β、γ 和 δ。来自心肌和大脑的 DHP 敏感钙通道具有不同于骨骼肌通道的药理和电生理特性。鲍尔斯等人（1991）分离了人类 CCHL1A1 基因的克隆并对其进行了部分测序。

电压依赖性钙通道由 4 个重复结构域（I 到 IV）组成，每个结构域至少包含 6 个跨膜区域（S1 到 S6），并且这 4 个结构域通过可变长度的接头连接。Perez-Reyes 等人通过对人心脏进行 PCR，然后进行序列分析（1990）确定了 CACNA1C 的 3 个变体，他们称之为 CACH2。这些变体在 IVS3 的序列和 IVS3 和 IVS4 之间的接头大小方面都不同。

Soldatov（1992）在人类成纤维细胞 CACNA1C 中发现了 4 个分子多样性位点，他们称之为 HFCC。其中三个涉及编码跨膜段 IIS6、IIIS2 和 IVS3 的区域，这些区域对通道门控很重要，第四个位于 C 总站。

舒尔茨等人（1993）通过筛选人类心脏 cDNA 文库获得了编码 CACNA1C 的全长 cDNA。推导出的 2,180 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 243.6 kD。CACNA1C 包含 5 个蛋白激酶 A（见176911）磷酸化位点和 4 个推定的 N-糖基化位点。人和兔 CACNA1C 在跨膜区域中具有几乎 100% 的同源性。人类心脏中的主要同种型包含一个 71 个氨基酸的插入片段，其中包含一个潜在的 CAMK2（参见607707）共有序列。Northern印迹分析在心脏中检测到9.4-kb的转录物。

布卢门斯坦等人（2002）在人类心脏中发现了 2 个 CACNA1C 转录本，它们利用了替代的第一外显子 1a 或 1b。外显子 1a 编码一个 46 个氨基酸的 N 端片段，外显子 1b 编码一个 16 个氨基酸的 N 端片段。

通过核糖核酸酶保护试验，Saada 等人（2003）发现所有检查的含有平滑肌的组织（膀胱、胎儿主动脉、肺和肠）都利用外显子 1b 表达 CANCA1C 转录物。只有膀胱和胎儿主动脉也表达利用外显子 1a 的转录物。结肠肌细胞和冠状动脉平滑肌细胞的原代培养物也主要表达外显子 1b 的转录物。

▼ 基因结构
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Soldatov（1994）通过基因组和 cDNA 克隆和 PCR 产物的 DNA 测序研究了 CACNL1A1 基因的基因组组织。该基因跨越人类基因组的估计 150 kb，由 44 个不变外显子和 6 个替代外显子组成。来自人成纤维细胞和海马体的 cDNA 克隆数据表明，由于 CACNL1A1 初级转录本的可变剪接位点，存在多个异质性区域。此外，Southern 印迹和部分测序表明 L 型 Ca（2+）通道至少有 3 种不同的异构体。Soldatov（1994）建议人类 L 型 Ca（2+）通道通过产生多个 mRNA 的剪接变体进行遗传调节，其中一些以组织特异性方式，以及通过不同基因亚型的表达。

布卢门斯坦等人（2002）鉴定了一个备用的 5 主要外显子 1a，它位于 CACNA1C 基因中备用外显子 1b 上游约 80 kb 处。萨达等人（2003）证明外显子 1a 和 1b 具有孤立的功能性上游启动子。

▼ 测绘
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通过构建基于人 CCHL1A1 序列的寡核苷酸并在 PCR 中使用它们在人-啮齿动物体细胞杂交体中特异性扩增该人基因，Powers 等人（1991）将 CCHL1A1 基因分配给 12pter-p12。Powers 等人在 CEPH 家族面板中使用二核苷酸重复序列进行连锁分析（1992）将分配范围缩小到 12pter-p13.2。数据将 CACNL1A1 置于 PRB1 的远端（ 180989 ）。通过对体细胞杂种的研究，Sun 等人（1992）同样将 CACNL1A1 基因分配给 12pter-p13。

舒尔茨等人（1993）通过研究 12p 体细胞杂交作图面板和荧光原位杂交将 CCHL1A1 基因定位到 12p13.3。

研究 2 个含有来自间皮瘤的 der（12）或 der（X）的体细胞杂交体，其易位 t（X;12）（q22;p13）作为唯一的染色体变化，并应用基于基因组序列的 PCR 分析，Aerssens等（1994）将 CACNL1A1 基因定位到 12p13 断点和 VWF 的远端（ 613160 ）。

▼ 基因功能
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舒尔茨等人（1993）发现非洲爪蟾卵母细胞中表达的 CACNA1C 在去极化时产生大的内向 Ba（2+）电流。通道开放概率与电压有关，单通道分析揭示了类似天然的药理学和通道特性。

索尔达托夫等人（1997）在非洲爪蟾卵母细胞中表达了 3 个人类海马 CACNA1C 变体。这 3 个变体对 DHP 高度敏感，但在门控特性上表现出很大差异。细胞质尾部跨氨基酸 1572 到 1651 的片段定义了通道失活率、Ca（2+）依赖的失活组件和电压依赖的失活组件。

克洛克纳等人（1997）在非洲爪蟾卵母细胞和人胚胎肾细胞中表达了 3 种心脏 CACNA1C 剪接变体，其编码具有不同 C 末端的蛋白质。这些通道在诱导钙通道电流的动力学和电压依赖性方面没有显着差异。

通过在非洲爪蟾卵母细胞中的表达，Blumenstein 等人（2002）发现蛋白激酶 C（见176960）激活剂增强了含有 46 个氨基酸 N 端片段的心脏 CACNA1C 同种型的通道活性。CACNA1C 与交替的 16 个氨基酸 N 端片段被抑制。

钙进入神经元的模式在确定哪些信号通路被激活并因此指定细胞对钙的反应方面起着关键作用。通过 L 型电压激活通道（LTC）流入的钙在激活转录因子方面特别有效，例如 CREB （ 123810 ）和 MEF2（参见600660）。多尔梅奇等人（2001）开发了一种功能性敲入技术来研究 LTC 的特征，这些特征将它们特异性地与调节基因表达的信号通路结合起来。他们发现 LTC C 末端的异亮氨酸-谷氨酰胺（IQ）基序与钙调蛋白结合（ 114180）是将钙信号传递到细胞核的关键。钙-钙调蛋白与 LTC 结合是激活 Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径所必需的，该途径将局部钙信号从 LTC 的口部传送到细胞核。钙调蛋白作为 LTC 口部的局部钙传感器，激活 MAPK 通路并刺激对神经元存活和可塑性至关重要的基因。

为了了解调节每个 L 型钙通道的钙调素分子数量与每个通道的局部钙信号的钙调素分子数量之间的关系，Mori 等人（2004）将 L 型钙通道与单个钙调素分子融合。这些嵌合分子表明单个钙调蛋白分子指导 L 型通道调节。类似的融合分子被用来估计钙通道附近的局部钙调蛋白浓度。这一估计表明局部钙调素显着富集，就好像附近的钙调素学校准备增强局部钙进入不同信号通路的转导。

戈麦斯-奥斯皮纳等（2006）发现 CaV1.2 的 C 端片段，他们命名为“钙通道相关转录调节因子”或 CCAT，易位到小鼠和大鼠神经元、大鼠心肌细胞和人胚胎肾细胞的细胞核。CCAT 的核定位受发育和细胞内钙变化的调节。CCAT 与核蛋白 Nono（ 300084 ）结合，并与内源性启动子相关联，并调节对哺乳动物神经元的神经元信号传导和兴奋性很重要的多种内源性基因的表达。戈麦斯-奥斯皮纳等（2006）得出结论，电压门控钙通道可以直接激活转录。

蒂瓦里等人（2006）研究了来自 6 名血管手术患者的动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化切片的血管平滑肌细胞（VSMC）。在来自非动脉粥样硬化区域的 VSMC 中，RT-PCR 分析揭示了 CACNA1C 转录本的扩展库，其特征在于外显子 21 和 41A 的存在，而在受动脉粥样硬化影响的 VSMC 中，CACNA1C 的表达降低，CACNA1C 剪接变体被独特的外显子 22 取代缺乏外显子 41A 的同种型。通道拼接变体的电生理学研究表明，与动脉粥样硬化相关的 CACNA1C 亚基的分子重构导致失活、从失活中恢复和 Ca（2+）电流的消耗的动力学和电压依赖性的改变。蒂瓦里等人（2006）表明由动脉粥样硬化炎症产生的细胞因子表达的局部变化影响人类动脉中 CACNA1C 基因的选择性剪接，导致 CACNA1C 通道的分子和电生理重塑。

迪克等人（2008）表明，N 叶钙调素（ 114180 ）调节的空间钙离子选择性并非总是全局的，但可以通过通道氨基末端内的新型钙离子/钙调素结合位点（NSCaTE，对于 N 端空间钙离子转化元素）。本机 Ca（v）2.2 通道缺乏这种元素，并显示出具有全局选择性的 N 叶调节。在将 NSCaTE 引入这些通道后，空间钙离子选择性从全局分布到局部分布。鉴于这种影响，迪克等人（2008）检查了天然包含 NSCaTE 的 Ca（v）1.2/Ca（v）1.3 通道，发现它们的 N 叶选择性确实是局部的。该元素的破坏产生全局选择性，证实了 NSCaTE 的本机功能。因此，迪克等人（2008）得出结论，高级 Ca（v）1 和 Ca（v）2 通道亚型之间空间选择性的差异是由 NSCaTE 的存在或不存在来解释的。除了功能影响之外，NSCaTE 在通道氨基末端的位置表明钙调蛋白可以桥接通道的氨基末端和羧基末端。最后，NSCaTE 的模块化为理解全球钙离子选择性的基础提供了实用的方法。

帕克等人（2010）发现基质相互作用分子-1（STIM1; 605921 ）是存储操作的钙通道的主要激活剂，直接抑制去极化诱导的电压门控钙通道 Ca（v）1.2 的开放。STIM1 通过其钙释放激活的钙激活域与 Ca（v）1.2 的 C 末端结合，急剧抑制门控，并导致膜通道的长期内化。帕克等人（2010）得出结论，他们的结果为 STIM1 建立了此前未知的功能，并提供了一种分子机制来解释细胞中这 2 个通道的相互调节。

王等人（2010）揭示了 Orai 通道（见610277）和由无处不在的钙感应 STIM 蛋白介导的 Ca（v）1.2 通道之间的调节联系。通过存储耗尽或突变修改激活 STIM1 强烈抑制电压操作钙（Ca（v）1.2）通道，同时激活存储操作（Orai）通道。这两种作用均由 STIM1 的短 STIM-Orai 激活区（SOAR）介导。STIM1 与 Ca（v）1.2 通道相互作用并定位在包含 Ca（v）1.2 和 ORAI1 通道的离散内质网/质膜连接处。因此，STIM1 与迄今为止被认为孤立运作的 2 个主要钙通道相互作用并相互控制。王等人（2010）得出的结论是，这种对广泛表达的 Ca（v）1.2 和 Orai 通道的协调控制对可兴奋和不可兴奋细胞中的钙信号产生具有重要意义。

Liu 等人使用大鼠心室肌细胞的原代培养物（2014）发现人类 KCNE2（ 603796 ）与Cav1.2共免疫沉淀并共定位，主要在横小管。KCNE2 过表达降低了 Cav1.2 的电流幅度并略微改变了其门控和动力学特性，但它对 Cav1.2 转移或膜定位没有影响。内源性 Kcne2 的组合式增加了 Cav1.2 依赖性钙电流。KCNE2 与 Cav1.2 的 N 端抑制模块共纯化，似乎增加了其抑制功能。

刘等人（2020）确定了 β-肾上腺素能激动剂刺激电压门控钙通道的机制。刘等人（2020）在小鼠心脏中表达与抗坏血酸过氧化物酶结合的 α-1C 或 β-2B 亚基，并使用多重定量蛋白质组学来追踪 CaV1.2 附近的数百种蛋白质。他们观察到钙通道抑制剂 Rad（ 179503 ）在 CaV1.2 微环境中富集，但在 β-肾上腺素能刺激期间被耗尽。通过蛋白激酶 A（参见176911）对 Rad 上特定丝氨酸残基的磷酸化降低其对 β 亚基的亲和力并解除对 CaV1.2 的组成性抑制，观察到通道开放概率的增加。Rad 的表达或其同系物 Rem（610388）在HEK293T细胞中也赋予CaV1.3（CACNA1D的刺激; 114206）和CaV2.2（CACNA1B; 601012通过蛋白）激酶A，揭示一种进化上保守的机构使得在电压门控钙通道赋予肾上腺素能调制。

▼ 生化特征
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钙诱导的钙释放是大多数细胞用来放大钙信号的一般机制。在心脏细胞中，这种机制在质膜中的电压门控 L 型钙通道（LCC）和肌浆网中的钙释放通道（通常称为兰尼碱受体（参见180901））之间运行。通过 LCC 的钙流入穿过由细胞表面和肌质网膜形成的大约 12 nm 的裂缝，并激活相邻的兰尼碱受体以钙火花的形式释放钙（ Cheng et al., 1993 ）。王等人（2001）确定了 LCC 和兰尼碱受体之间耦合的动力学、保真度和化学计量。他们表明，由 LCC 的单个开口产生的局部钙信号，称为“钙火花”，可以触发大约 4 到 6 个兰尼碱受体产生钙火花。LCC 和兰尼碱受体之间的耦合是随机的，由耦合潜伏期的指数分布判断。成功触发火花的火花的比例小于 1 并且以依赖于使用的方式下降。

▼ 分子遗传学
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蒂莫西综合症

Timothy 综合征（TS; 601005 ）的特征是多器官功能障碍，包括致死性心律失常、手指和脚趾蹼状、先天性心脏病、免疫缺陷、间歇性低血糖、认知异常和自闭症。斯拉夫斯基等人（2004）表明，在所有可用的患者中，TS 是由CACNA1C 基因中相同的从头 gly406 到 arg（G406R；114205.0001）突变引起的。他们发现 CACNA1C 在所有受 TS 影响的组织中均有表达。斯拉夫斯基等人（2004）指出这可能会导致多种细胞类型的细胞内 Ca（2+）过载。他们指出，在心脏中，延长的 Ca（2+）电流会延迟心肌细胞复极并增加心律失常的风险，心律失常是 TS 死亡的最终原因。这些发现确定了 CACNA1C 在人类生理学和发育中的重要性，并暗示了自闭症中的 Ca（2+）信号。

斯拉夫斯基等人（2005）描述了 2 名患有严重 TS 变异的个体，他们在 CACNA1C 基因的外显子 8 中发现了从头错义突变（见114205.0001和114205.0002）。CACNA1C 具有由 2 个互斥外显子 8 和 8A 编码的剪接变体。作者发现外显子8剪接变体在心脏和大脑中高表达，约占CACNA1C mRNA的80%。在功能研究中，外显子 8 中的两种突变都导致通道失活减少，从而导致去极化 L 型钙电流保持不变。计算机模型显示心肌细胞动作电位延长和后去极化延迟，这些因素会增加心律失常的风险。斯拉夫斯基等人（2005）得出结论，CACNA1C 外显子 8 和 8A 中的功能获得性突变会导致不同形式的 TS。

布鲁格达综合征

安泽列维奇等人（2007）对 82 名临床诊断为 Brugada 综合征的连续先证者进行了 16 种离子通道基因突变的筛查。在表现出小于或等于 360 ms 的缩短的 QTc 间隔的 2 名 Brugada 先证者中（参见 BRGDA3, 611875），他们确定了 CACNA1C 基因突变的杂合性（114205.0003和114205.0004）。

长 QT 综合征 8

Boczek 等人通过在一个大型多代家族中进行基于三重组的全外显子测序，孤立出长 QT 综合征（LQT8；618447）而没有已知致病基因的突变（2013）确定了 CACNA1C 基因（P857R; 114205.0005 ）中错义突变的杂合性，该基因与家族中的疾病分离。Boczek 等人通过对 102 名没有分子基础的LQT无关患者的 CACNA1C 基因进行测序（2013）鉴定了 3 名在 CACNA1C 基因中具有杂合错义突变的患者（参见，例如，114205.0006 - 114205.0007）。

Fukuyama 等人通过筛查 278 名日本 LQT 先证者，这些先证者的已知致病基因突变为阴性（2014）在 7 个先证者中鉴定了 5 个新的 CACNA1C 变体（参见，例如，R858H，114205.0008和 A582D，114205.0009）。NHLBI 外显子组变体服务器数据库和 250 个日本对照的 500 个参考等位基因中不存在这些变体。

Wemhoner 等人通过 Sanger 对 540 名 LQT 先证者的 LQT1 到 LQT8 基因进行测序（2015）鉴定了 6 名具有 CACNA1C 基因杂合突变的患者（参见，例如，I1475M, 114205.0010）。突变与家族中的表型分离。

在具有 LQT8 的 5 代欧洲家庭的受影响成员中，Gardner 等人（2019）确定了 CACNA1C 基因中 R858H 突变的杂合性，之前由Fukuyama 等人确定（2014）在日本患者中。

排除研究

奥布莱恩等人（1995）在一个恶性高热亲属中发现该基因的几个功能片段（II-III 环或 IS3/IS3-IS4 片段）没有缺陷。

▼ 动物模型
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瓦伦苏埃拉等（1997）通过同源重组产生了缺乏两种形式的 Go-α（ 139311 ）的基因敲除小鼠，并研究了 Go-α -/- 小鼠和对照组心肌中钙通道的毒蕈碱调节。异丙肾上腺素对两组心室肌细胞L型电压依赖性钙通道的影响无差异，但氨甲酰胆碱的抑制作用在Go-α-/-组中几乎完全消失。这表明，在心脏中，Go-α 是从毒蕈碱受体到 L 型电压依赖性钙通道的信号传输所必需的。

使用定位克隆，Rottbauer 等人（2001）发现 CACNA1C 的斑马鱼同系物的突变，他们称之为 C-LTCC，是胚胎致死岛搏动（isl）表型的原因。这些突变消除了 isl 心肌细胞中的 L 型钙电流，因此心室无法生长并且电沉默。罗特鲍尔等人（2001）得出结论，通过 C-LTCC 的钙信号可以孤立于收缩调节心脏生长，并在形成斑马鱼 2 个发育室的形式和功能方面发挥独特的作用。

奥迪特等人（2003）假设在铁过载疾病中，心脏中的铁积累取决于亚铁通过 L 型电压依赖性钙通道（LVDCC）的渗透，LVDCC 是一种混杂的二价阳离子转运蛋白。小鼠铁过载与死亡率增加、收缩和舒张功能障碍、心动过缓、低血压、心肌纤维化增加和氧化应激升高有关。用治疗水平的 LVDCC 阻滞剂（氨氯地平和维拉帕米）治疗可抑制心肌细胞中的 LVDCC 电流，减弱心肌铁积累和氧化应激，提高存活率，预防低血压，并保护心脏结构和功能。与这些通道在心肌铁摄取中的作用一致，与同窝对照相比，心脏特异性过表达 Cacna1c 的铁过载转基因小鼠的心肌铁和氧化应激水平高 2 倍，心脏功能受损更大。LVDCC 封锁再次起到保护作用。奥迪特等人（2003）得出结论，心脏 L 型电压依赖性钙通道是铁过载条件下铁进入心肌细胞的关键转运蛋白。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：
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.0001 蒂莫西综合症
CACNA1C, GLY406ARG
通过对 CACNA1C 剪接变体的分析，Splawski等人（2004）在所有 13 名 Timothy 综合征患者的 1 个等位基因的外显子 8A 的核苷酸 1216 处发现了从头 G 到 A 的转变（ 601005）可获得 DNA 样本的人。这种转变导致了 gly406 到 arg（G406R）的取代。G406 在多个物种的其他电压依赖性钙通道中完全保守，从蠕虫到人类，位于结构域 I 的第六个跨膜段的 C 末端（2+）电流导致几乎完全丧失电压依赖性通道失活。在 180 个种族匹配的对照样本中未发现 G406R 突变。在有 2 个受累儿童的 1 个家庭中，临床未受累的母亲是 G406R 突变的嵌合体。

在 6 岁时死于严重 Timothy 综合征（ 601005 ）且没有并指畸形的女孩中，Splawski等人（2005）在 CACNA1C 基因的外显子 8 中发现了 G406R 突变，这类似于先前在外显子 8A 中发现的突变（Splawski et al., 2004）。发现外显子 8 剪接变体在心脏和大脑中高表达（CACNA1C mRNA 的 80%），与外显子 8A 类似突变的患者相比，该患者的平均 QT 间期更长，心律失常更严重。由于严重心动过缓，她在妊娠 38 周时剖宫产出生，出生时患有 2:1 房室传导阻滞，QTc 为 730 ms。尽管在新生儿期接受了植入式起搏器，但她在婴儿期曾多次发生严重心律失常，需要心脏复律或复苏。在 4 个月大时行颈交感神经节切除术和心室起搏器放置未能成功减少心律失常。她还经历了癫痫发作、静止性脑病和严重的发育迟缓。由于心室颤动，她在 6 岁时去世。

在患有 Timothy 综合征的严重婴儿中，Etheridge 等人（2011）确定了 CACNA1C 基因中 G406R 突变的杂合性。先证者的轻度受累父亲，足部皮肤并指，QTc 延长 480 ms，但从未经历过晕厥或癫痫发作，也是 G406R 杂合子；然而，他被发现是突变的马赛克，只显示突变等位基因的一个小峰。一个无关的、中度影响的 14 岁女孩，直到青春期才出现症状，也有 G406R 的嵌合体，突变等位基因有一个小峰值。

变体函数

通过测量转染的 HEK293 细胞中的全细胞电流，Barrett 和 Tsien（2008）证明 G406R 突变有力且选择性地减缓了电压依赖性失活（VDI），同时保留或可能加速了 Ca（2+）依赖性失活的动力学（CDI）。VDI 和 CDI 的分离进一步证实了 Ca（2+）通道门控电流的测量。此外，CDI 没有达到完全性，而是稳定在大约 50%，这与门控模式的变化一致，而不是吸收失活过程。

为了探讨 CaV1.2 通道中 Timothy 综合征突变 G406R 对人心肌细胞电活动和收缩的影响，Yazawa 等人（2011）对来自 Timothy 综合征患者的人类皮肤细胞进行重编程以产生诱导性多能干细胞，并将这些细胞分化为心肌细胞。这些细胞的电生理记录和钙成像研究揭示了心室样细胞的不规则收缩、过量钙流入、动作电位延长、不规则电活动和异常钙瞬变。矢泽等人（2011）发现 roscovitine 是一种增加 CaV1.2 电压依赖性失活的化合物，它恢复了 Timothy 综合征患者心肌细胞的电和钙信号传导特性。矢泽等人（2011）得出的结论是，他们的研究为研究人类心律失常的分子和细胞机制提供了新的机会，并为开发治疗这些疾病的药物提供了可靠的分析方法。

.0002 蒂莫西综合症
CACNA1C、GLY402SER
在一名患有严重蒂莫西综合征（ 601005 ）的 21 岁男性中，没有并指畸形，Splawski等人（2005）在 CACNA1C 基因的外显子 8 中发现了 1204G-A 转换，导致 gly402 到 ser（G402S）取代。发现外显子 8 剪接变体在心脏和大脑中高表达（CACNA1C mRNA 的 80%），与外显子 8A 突变的患者相比，该患者的平均 QT 间期更长，心律失常更严重（见114205.0001）。该患者在 4 岁之前似乎一直很好，当时他在玩耍时经历了心脏骤停，并被诊断出患有长 QT 综合征。他继续有心脏骤停的发作，最终接受了自动除颤器。在 21 岁时，他仍然每周都会出现与夜惊有关的夜间心律失常。口腔黏膜和血液DNA突变峰的比较显示，患者是马赛克；作者指出，与其他外显子 8 突变患者相比，这可能解释了他的表型相对较轻的原因（参见114205.0001）。

在一名患有蒂莫西综合征的 13 岁芬兰女孩中，Hiippala 等人（2015）确定了 CACNA1C 基因中 G402S 突变的杂合性。她未受影响的父母没有携带突变。计算来自下一代测序（NGS）读数的突变和正常等位基因的比率显示，先证者是突变的嵌合体，只有 37% 的读数代表突变的等位基因，61% 的读数显示正常等位基因。血液和唾液来源的 DNA 的 Sanger 测序证实了该突变；在两个样本中，突变峰均略弱于正常基因型，与NGS检测的等位基因分布一致。

.0003 布鲁加达综合症 3
CACNA1C、GLY490ARG
在一名患有 Brugada 综合征和 QTc 间期缩短（BRGDA3; 611875 ）的 41 岁土耳其血统男性中，Antzelevitch 等人（2007）鉴定了 CACNA1C 基因外显子 10 中的杂合 1468G-A 转换，预计会导致蛋白质高度保守区域内结构域 I 和 II 之间的细胞质接头中的 gly490 到 arg（G490R）取代。先证者还在 CACNA1C、P1820L 和 V1821M 中携带 2 个多态性，分别在 114 名健康对照者中的 31 名和 27 名中发现。在他的两个女儿中也发现了 G490R 突变，她们的 QTc 间期分别为 360 和 370 ms；QTc 间期较长的女儿也携带已知的 KCNH2 基因 K897T 多态性。中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜片钳实验表明，与野生型相比，突变通道的电流幅度显着降低，尽管峰值电流时的电压没有变化；共聚焦显微镜显示含有 G490R CaV1.2 亚基的通道的正常转移。在 640 个种族匹配的对照等位基因中未发现 G490R 突变。

.0004 布鲁格达综合症 3
CACNA1C, ALA39VAL
在一名 44 岁的欧洲血统白人男性中，Brugada 综合征和 QTc 间期缩短（BRGDA3; 611875 ），Antzelevitch 等人（2007）鉴定了 CACNA1C 基因外显子 2 中的杂合 116C-T 转换，预计会导致蛋白质高度保守区域内 N 末端附近的 ala39-to-val（A39V）取代。在 404 个种族匹配的对照等位基因中未发现该突变。CHO 细胞中的膜片钳实验表明，与野生型相比，突变通道的电流幅度显着降低，尽管峰值电流时的电压没有变化；共聚焦显微镜显示 A39V CaV1.2 通道的转移存在缺陷。

.0005 长 QT 综合征 8
CACNA1C, PRO857ARG
Boczek 等人通过在一个大型多代家族中进行基于三重组的全外显子测序，孤立出长 QT 综合征（LQT8；618447）而没有已知致病基因的突变（2013）确定了 CACNA1C 基因中 c.2570C-G 转换的杂合性，导致 PEST 域中的 pro857 到 arg（P857R）取代。该突变与家族中的疾病分离，在 1000 基因组计划或 NHLBI ESP 数据库或 200 个丹麦北京基因组研究所外显子组或另外 680 个种族匹配的对照中均未发现。该变体的功能研究表明，与野生型相比，峰值电流幅度增加了 113%，Cav1.2 通道的表面表达增加，与功能增益一致。

.0006 长 QT 综合征 8
CACNA1C, PRO857LEU
Boczek 等人通过对一名无症状的 15 岁男孩的 CACNA1C 基因进行测序，该男孩在他 12 岁的妹妹在睡眠中不明原因死亡后被诊断出患有长 QT 综合征（LQT8；618447）（2013）确定了 c.2570C-T 转换，导致 PEST 域中的 pro857 到 leu（P857L）取代。在先前确定的致病基因中没有发现突变，并且该突变与可用的测试家庭成员的表型分离，包括未受影响的父亲和受影响的母亲和外祖母。在 1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Sequencing 项目数据库或 680 对照中未发现该变体。没有报告功能研究。

.0007 长 QT 综合征 8
CACNA1C, LYS834GLU
Boczek等人通过对一名有晕厥个人史、QTc 为 475 ms 和阴性家族史的 15 岁长 QT 综合征 8（LQT8；618447）女孩的 CACNA1C 基因进行测序（2013）确定了 c.2500A-G 转换，导致 PEST 域中的 lys834 到 glu（K834E）取代。在 1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Sequencing 项目数据库或 680 对照中未发现该变体。没有报告功能研究。

.0008 长 QT 综合征 8
CACNA1C, ARG858HIS（ rs786205753 ）
在患有长 QT 综合征（LQT8; 618447 ）的 3 个日本家庭（家庭 4、5 和 6）的受影响成员中，Fukuyama 等人（2014）确定了 CACNA1C 基因中 c.2573G-A 转换的杂合性，导致 arg858 到 His（R858H）取代。功能研究表明，R858H 突变体通道中的峰值钙电流明显大于野生型。与野生型相比，R858H 通道的激活显示出大约 2 mV 的负移，而突变通道的失活显示出大约 2 mV 的正移，这与功能增益效应一致。在 NHLBI 外显子组变体服务器数据库或 250 个日本对照的 500 个参考等位基因中未发现该变体。

加德纳等人（2019）确定了 CACNA1C 基因中 c.2573G-A 转变（c.2573G-A，NM_000719.6）的杂合性，导致 R858H 取代，在分离长 QT 的 5 代欧洲家族的受影响成员中。在 ExAC 数据库中未发现 R858H 变体。没有进行功能研究。

.0009 长 QT 综合征 8
CACNA1C, ALA582ASP
在一名 12 岁女孩和她的母亲患有长 QT 综合征（LQT8; 618447 ）中，Fukuyama 等人（2014）确定了 CACNA1C 基因中 c.1745C-A 转换的杂合性，导致 ala582 到 asp（A582D）取代。与野生型相比，A582D 突变通道显示出显着更慢的失活。与野生型相比，突变 A582D 通道的失活显示出大约 2 mV 的正偏移，表明功能获得效应。在 NHLBI 外显子组变体服务器数据库或 250 个日本对照的 500 个参考等位基因中未发现该变体。

.0010 长 QT 综合征 8
CACNA1C, ILE1475MET
在一名患有长 QT 综合征（LQT8; 618447 ）的 14 岁女孩中，Wemhoner 等人（2015）确定了 CACNA1C 基因中 c.4425C-G 转换的杂合性，导致 ile1475 到met（I1475M）取代。与野生型相比，I1475M 突变显示峰值电流幅度向左移动，表明功能增益效应。