钙通道，电压相关，α-2/δ 子单元

CACNA2D1 基因编码骨骼肌和脑电压依赖性钙通道的 α-2/δ 亚基，它们是包含 4 个亚基的异源多聚体复合物：α-1（参见，例如，CACNA1A；601011）、α-2/δ、β -1（CACNB1; 114207 ）和 γ（CACNG1; 114209 ）（ Powers et al., 1994 ）。CACNA2D1 改变了电压门控钙通道的成孔 α-1 亚基的特性，并在翻译后加工成 2 个肽，一个 α-2 亚基和一个 δ 亚基，它们通过二硫键结合在一起。α-2/δ 蛋白由至少 4 个不同的基因编码：CACNA2D1、CACNA2D2（ 607082 ）、CACNA2D3（ 606399 ）和 CACNA2D4（608171 ）（Schleithoff 等人，1999 年；Field 等人，2006 年）。

▼ 克隆与表达
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威廉姆斯等人（1992）从人类基底神经节和人类脑干 cDNA 文库中分离出对应于人类电压依赖性钙通道 α-2 亚基的克隆。推导出的 1,091 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 123 kD。在大脑、骨骼肌和主动脉组织中发现了各种转录本。

伊莱斯等人（1994）克隆并部分测序了 CACNL2A 基因。CACNL2A 在许多组织中表达，包括骨骼肌、脑、心脏和肺。代表骨骼肌和脑亚型的 cDNA 序列的比较表明它们由单个基因编码。

施莱索夫等人（1999）从人类噬菌体文库中分离出对应于 CACNA2D1 基因的重叠 cDNA。由外显子 37 到 40 编码的“δ”部分在转录后从蛋白质的 C 端“α”部分切割下来。δ 部分的跨膜区域由外显子 40 编码。全 cDNA 克隆与 α-1a 和 β-4（ 601949 ）亚基的共转染使Q 型钙电流增强了 18 倍。CACNA2D1 基因在外显子 19 和 24 处发生选择性剪接，分别对应于肌肉和脑亚型。

▼ 基因结构
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施莱索夫等人（1999）确定 CACNA2D1 基因跨度超过 150 kb 并包含 40 个外显子。

▼ 测绘
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通过中国仓鼠/人体细胞杂交 DNA 的 PCR 检测，Powers 等人（1994）将 CACNL2A 基因分配给 7 号染色体。他们通过分析一组包含人类 7 号染色体确定区域的人类/啮齿动物体细胞杂交体，改进了对 7q21-q22 的定位。

伊莱斯等人（1994）发现 CACNL2A 基因和邻近的多态性二核苷酸重复标记 D7S849 与肝细胞生长因子基因（HGF; 142409 ）相关联。使用人类 7 号染色体特异性 YAC 文库，他们发现 HGF 位于 CACNL2A 的大约 110 至 380 kb 内。他们还通过荧光原位杂交将 CACNL2A 定位到 7q11.23-q21.1，与通过分析人/仓鼠体细胞杂交体将 D7S849 置于同一位置。

▼ 基因功能
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通过对非洲爪蟾卵母细胞的研究，Williams 等人（1992）发现，当与 α-1D（CACNA1D；114206）和 β-2（CACNB2；600003 ）子单元。结果表明 α-2 亚基起着辅助作用。

Yamaguchi 等人在非洲爪蟾卵母细胞中的大量表达研究中发生了自咬和其他自伤行为（2000）表明 β-2a（CACNB2）和 α-2/δ 亚基协同增加了 α-1c 亚基的膜表达，而它们对通道复合物的电压依赖性的影响是相加的。此外，β-2a 亚基，但不是 α-2/δ 亚基，增强了通道开放。

马赖斯等人（2001）发现 α-2/δ 亚基结合抗癫痫药物加巴喷丁。

霍帕等人（2012）表明，转移步骤可能会设置大鼠的突触电压门控钙通道（VGCC）水平，因为成孔 α-1A VGCC 亚基（CACNA1A; 601011 ）的过度表达无法改变突触 VGCC 的丰度或功能。α-2-δs 是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的 VGCC 相关亚基家族，除了是强效神经性镇痛药加巴喷丁和普瑞巴林（α-2-δ-1（CACNA2D1）和 α-2 -δ-2（CACNA2D2）），也在疼痛基因（α-2-δ-3（CACNA2D3））的正向遗传筛选中得到鉴定。霍帕等人（2012）表明这些蛋白质通过两种不同的分子机制赋予突触前功能强大的调节作用。首先，α-2-δ 亚基设置突触 VGCC 丰度，正如它们在非神经元细胞中表达时的伴侣样功能所预测的那样。其次，α-2-δs 配置突触 VGCCs 以通过细胞外金属离子依赖性粘附位点（MIDAS）驱动胞吐作用，这是一组保守的氨基酸，位于 α-2-δ 的预测 von Willebrand A 域内。表达具有完整 MIDAS 基序的 α-2-δ 导致释放概率增加 80%，同时保护胞吐作用免受细胞内钙螯合剂的阻断。带有 MIDAS 位点突变的 α-2-δs 仍然驱动 VGCC 的突触积累；然而，霍帕等人（2012）得出的结论是，他们的数据揭示了这些临床上重要的 VGCC 亚基的双重功能，使突触能够更有效地利用钙进入来驱动神经递质释放。

▼ 细胞遗传学
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Vergult 等人（2015）报告了 3 名与智力障碍和癫痫无关的女孩，这些女孩与破坏 CACNA2D1 基因的杂合基因组改变有关。一名女性患者有一个从头明显平衡的相互易位 46,X,t（X;7）（p10;q21.2）。X 染色体失活有 100% 偏向，有利于异常染色体。第二名患者在 7q21.11-q21.12 上有一个 7.5-Mb 的从头缺失，包括 14 个基因，以及在染色体 16q24.1 上有一个母系遗传的 150-kb 缺失。该患者还患有高胰岛素血症，这可能是由 CD36 基因缺失引起的（ 173510））。第三位患者在包含 5 个基因的 7q21.11 上有 2.72-Mb 的缺失；删除是从她母亲那里遗传的，她母亲有轻度智力障碍并且是文盲。2 例缺失患者中最小的重叠区域包含 5 个基因，包括 CACNA2D1。

▼ 分子遗传学
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在兰尼碱受体（RYR1; 180901 ）和 L 型电压依赖性钙通道（也称为二氢吡啶受体（DHPR））之间的骨骼肌三元连接处形成密切关联，并且 2 通道复合物似乎起作用一起在兴奋收缩耦合（Iles 等人，1994 年）。由于与兰尼碱受体的关联，L 型电压依赖性钙通道的其他亚基被认为是导致恶性高热易感性（MHS）突变的可能位点。在与19 号染色体上的 RYR1 基因座无关的 6 个对恶性高热易感的家族（MHS3; 154276 ）中，Iles 等人（1994）发现与 D7S849 的联系。通过 1 个充分表征的 3 代谱系中的 11 个减数分裂，在 MHS 和 D7S849 和 2 个其他标记之间未观察到重组。在与Iles 等人的 MHS3 基因座相关的家庭的受影响成员中（1994），Schleithoff 等人（1999）没有发现 CACNA2D1 基因编码区的任何致病突变。

▼ 动物模型
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在猪脑中，Wang 等人（1999）确定了 α-2/δ 亚基内推定的加巴喷丁结合位点，并表明 Cacna2d1 基因内的 arg217 到 ala（R217A）替换破坏了加巴喷丁的结合。

在具有 Cacna2d1 R217A 替代的突变小鼠品系中，Field 等人（2006）发现与野生型对照相比，镇痛剂普瑞巴林在多个大脑区域的结合显着降低，包括皮质、海马、尾状核、腰背角和小脑。普瑞巴林对突变小鼠中化学诱导的强直性疼痛或神经损伤引起的慢性疼痛没有作用，而野生型小鼠表现出剂量依赖性镇痛。