降钙素受体

戈恩等人（1992）从卵巢小细胞癌细胞系制备的真核表达文库中克隆了人降钙素受体 cDNA。已显示细胞系对降钙素有反应（CT 或 CALCA；114130）随着细胞 cAMP 含量的增加。将该 cDNA 转染到 COS 细胞中导致表达对鲑鱼和人降钙素具有高亲和力的受体。表达的CALCR与腺苷酸环化酶偶联。Northern分析表明大约4.2 kb的单个转录本。克隆的 cDNA 编码了 490 个氨基酸的推定肽，具有 7 个潜在的跨膜结构域。氨基酸序列与猪 CALCR 有 73% 相同，尽管人 CALCR 在跨膜结构域 I 和 II 之间包含 16 个氨基酸的插入。CALCR是密切相关的甲状旁腺激素受体（168468）和促胰液素受体（182098）; 这些受体包括一个独特的 G 蛋白偶联 7 跨膜结构域受体家族。将人类 CALCR 序列与数据库中的蛋白质序列进行比较表明，降钙素受体在进化上与原始真核生物盘基网柄菌的化学引诱物受体相关。

戈恩等人（1995）从骨巨细胞瘤中克隆并表征了两种不同的降钙素受体编码 cDNA。两者在结构上都与先前克隆的人卵巢细胞 CTR 不同，但彼此之间的区别仅在于推定的第一个细胞内结构域中是否存在预测的 16 个氨基酸插入物。巨细胞肿瘤组织切片上的原位杂交证明了破骨细胞样细胞中的 CTR mRNA 表达。

▼ 基因功能
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戈恩等人（1995）指出，仅在第一个细胞内结构域中结构不同的 2 个 CTR 亚型的不同功能特征表明，该结构域在通过 G 蛋白/腺苷酸环化酶系统调节配体结合和信号转导方面发挥了以前未知的作用。

克里斯托普洛斯等人（1999）证明受体活性修饰蛋白-1（RAMP1; 605153 ）或 -3（RAMP3; 605155 ）与 CALCR 的共表达诱导胰淀素（IAPP; 147940 ）的特异性和高亲和力结合；RAMP2（ 605154 ）与 CALCR 的共表达没有影响。同样，细胞中 RAMP1 或 RAMP3 与 CALCR 的共表达诱导细胞内 cAMP 的积累以响应胰淀素。

巴格达迪等人（2018）表明，小鼠的成年肌肉卫星细胞产生细胞外基质胶原蛋白，以细胞自主方式维持静止。Baghdadi 等人使用染色质免疫沉淀然后测序（2018）确定了与特定胶原基因相邻的NOTCH1（ 190198 ）/RBPJ（ 147183 ）结合调控元件，其表达在 Notch 突变小鼠中被解除调节。此外，巴格达迪等人（2018）表明，卫星细胞产生的胶原蛋白 V（见120215）是静止生态位的关键组成部分，因为通过条件性删除 Col5a1 消耗胶原蛋白 V（120215）基因导致异常的细胞周期进入和干细胞库的逐渐减少。值得注意的是，胶原蛋白 V 与卫星细胞的相互作用由 CALCR 介导，其中胶原蛋白 V 作为替代局部配体。降钙素衍生物的全身给药足以挽救在胶原蛋白 V-null 卫星细胞中发现的静止和自我更新缺陷。巴格达迪等人（2018）得出的结论是，他们的研究揭示了一个 Notch-COLV-降钙素受体信号级联，它以细胞自主方式将卫星细胞维持在静止状态。

▼ 测绘
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通过与中期染色体的同位素原位杂交和体细胞杂交 DNA 的 PCR 分析，Gorn 等人（1995）证明 CALCR 基因位于 7q22。佩雷斯朱拉多等（1995）还使用体细胞杂交体的 PCR 分析以及荧光原位杂交（FISH）将 CALCR 基因定位到 7q21.3。通过 CALCR 和弹性蛋白基因（ELN; 130160 ）的2 色 FISH 共杂交，他们证明了 CALCR 将端粒对应到 ELN。随后对来自 4名威廉姆斯综合征患者（ 194050 ）的染色体扩散的分析表明，所有患者的 ELN 基因座都被删除，但 CALCR 探针与 7 号染色体同源物的正常杂交，表明 CALCR 位于删除区域之外。

▼ 分子遗传学
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在日本人群中，Nakamura 等人（1997）通过在核苷酸 1377 处使用 AluI 限制酶在 CALCR 基因中发现了 RFLP，在氨基酸 463 处表达脯氨酸（CC 基因型）或亮氨酸（TT 基因型）。杂合子基因型被鉴定为 TC。在意大利女性中，Masi 等人（1998）观察到 TC 和 TT 基因型代表了最常见的 CALCR 基因型。此外，与CC基因型相比，TT基因型与显着较低的腰椎骨量相关。

多个位点的多态性与骨矿物质密度（BMD）相关；在骨质疏松症等多基因疾病中，预计有相当多的基因会影响 BMD。马西等人（1998）在绝经后意大利妇女中寻找 CALCR 基因的 RFLP。他们使用 TaqI 限制酶在 CALCR 基因座上鉴定了一个多态性（Tt）位点。观察到三种基因型，其中 Tt 是他们研究的意大利人群中最常见的（49.7%）。进一步分析显示，与 Tt 基因型女性相比，tt 基因型女性的腰椎 BMD 显着降低（Tukey 检验：p = 0.005）。

Taboulet 等人（1996）报道了 CALCR 基因的 3-prime 区域中的点突变多态性（T 到 C），它在蛋白质的第三个细胞内结构域中诱导了 pro447 到 leu 氨基酸的变化。这与Nakamura 等人随后发现的突变相同（1997）和Masi 等人（1998）并称为 pro463 到 leu；编号的差异取决于降钙素受体的同种型 1 或同种型 2，有或没有 16 个氨基酸插入物，被提及（ de Vernejoul, 1999 ）。Taboulet 等人（1998）研究了这些等位基因在 123 名没有骨质疏松性骨折的女性和 92 名患有一处或多处手腕或椎骨骨质疏松性骨折的女性中的分布。他们发现，与纯合亮氨酸和纯合脯氨酸基因型相比，杂合子受试者股骨颈的骨矿物质密度显着更高。此外，在杂合子受试者中观察到骨折风险降低。总之，他们认为 CALCR 的多态性与绝经后妇女人群的骨质疏松因素和骨矿物质密度有关。pro/leu 受试者的杂合优势可以解释他们对骨质疏松症的保护。Taboulet 等人研究的法国人群中 CALCR 等位基因的分布（1998）与Nakamura 等人观察到的完全不同（1997）在日本人口中。在日本，脯氨酸纯合子是最常见的基因型（70%），而在法国样本中脯氨酸纯合子很少见（6.5%）。

▼ 动物模型
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印记

基因组印记是哺乳动物中的一种表观遗传机制，可导致母本和父本基因组的非等效表达。Hoshiya 等（2003）证明位于 6 号染色体近端区域的小鼠降钙素受体基因在大脑中被特异性印记，主要表达母体等位基因。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 骨质疏松症，易感性
CALCR, PRO463LEU
使用 AluI 限制酶，Nakamura 等人（1997）证明了 CALCR 基因的 RFLP。单个氨基酸置换将密码子 463 从 CCG（pro）转换为 CTG（leu）。马西等人（1998）得出结论，与 CC 基因型相比，TT 基因型与显着较低的腰椎骨量有关（ 166710 ）。

这种多态性被 Taboulet 等人命名为 pro447 到 leu（ 1996 , 1998 ）; 编号的差异取决于是否提到了具有 16 个氨基酸插入物的降钙素受体的同种型（de Vernejoul，1999）。