降钙素/降钙素相关多肽，α

降钙素是一种由甲状腺滤泡旁细胞合成的肽类激素。它会导致血清钙降低，其作用与甲状旁腺激素（PTH; 168450 ）相反。

▼ 克隆与表达
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Dayhoff（1972）报道人降钙素含有 32 个氨基酸，分子量为 3.4 kD。Jacobs 等人使用重组 DNA 技术分析降钙素 mRNA（1981）发现降钙素在其氨基和羧基末端的两侧是通过肽延伸连接到激素的短碱性氨基酸序列。作者得出结论，多个降钙素多肽编码在单个信使 RNA 中。罗森菲尔德等人（1982）提出的证据表明，降钙素基因转录物的选择性 RNA 剪接负责产生不同的多肽产物。基因组作图结果与单个降钙素基因的存在一致。

罗森菲尔德等人（1983）表明，从降钙素基因转录的 RNA 的替代加工导致神经组织中 mRNA 的产生，这与甲状腺“C”细胞中的不同。这种新型神经肽被称为降钙素基因相关肽（CGRP）。

阿马拉等人（1982）指出降钙素 mRNA 在甲状腺中占主导地位，而 CGRP 特异性 mRNA 似乎在下丘脑中占主导地位。作者提出利用 RNA 加工的发育调控来增加神经内分泌基因表达的多样性。

通过对 CT 和 CGRP cDNA 进行测序，Nelkin 等人（1984）确定它们的 5-prime 序列是相同的。与大鼠降钙素基因一样，人降钙素基因的结构域排列为5-prime--common region--CT--CGRP--3-prime。在检查的所有 10 种人肺肿瘤细胞系中检测到两种转录物，包括 6 种小细胞癌、1 种大细胞癌、2 种腺癌和 1 种鳞状细胞癌。全部表达CGRP mRNA，并且大多数还含有可检测的CT mRNA。

通过对甲状腺髓样癌 mRNA 进行 RT-PCR，Le Moullec 等人（1984）克隆了降钙素 cDNA。推导出的 141 个氨基酸前体蛋白的计算分子量为 15.5 kD。前体包含一个 N 端 84 个氨基酸的隐蔽肽和前导序列，然后是 32 个氨基酸的降钙素序列和一个 25 个氨基酸的 C 端肽。SDS-PAGE 检测到表观分子量为 14.5 kD 的前体蛋白。

Katacalcin（kata-，希腊语；down）是 AP Waterson 对 21 个氨基酸的肽的命名，该肽位于大前体多蛋白的 C 末端侧的降钙素侧翼，降钙素从中裂解。男性的激素浓度高于女性，与降钙素大致等摩尔；钙输注后 5 分钟内翻倍；并且在甲状腺髓样癌病例中显着升高（MTC; 155240 ）。Katacalcin 是通过使用重组 DNA 技术而不是基于生物分析的传统组织提取和纯化技术发现的；与降钙素一样，它可能参与血浆钙调节和骨骼维持（Hillyard 等，1983）。

布雷默等人（1988）回顾了降钙素基因的组织、表达和剪接以及它们编码的肽的结构和功能。

▼ 基因结构
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布雷默等人（1988）确定 α-降钙素/CGRP 基因跨越大约 6.5 kb 并包含 6 个外显子。前 3 个外显子同时存在于降钙素和 CGRP mRNA 中，尽管外显子 1 未翻译。外显子 4 包含降钙素编码序列。外显子 5 编码 CGRP 序列。

▼ 生化特征
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冷冻电子显微镜

梁等人（2018）报道了人类 CGRP 受体的结构，它是降钙素受体样受体（CALCRL；114190 ）和受体活性修饰蛋白-1（RAMP1；605153 ）的异二聚体，与 CGRP 和 Gs 蛋白异源三聚体复合在 3.3 埃的全局分辨率下，由冷冻电子显微镜确定。RAMP1 跨膜结构域位于 CALCRL 跨膜结构域 3、4 和 5 之间的界面，并稳定 CALCRL 细胞外环 2。RAMP1 仅与 CGRP 有限直接接触，与其在 CALCRL 变构调节中的功能一致。分子动力学模拟表明 RAMP1 为受体复合物提供稳定性，特别是在 CALCRL 细胞外结构域的定位方面。

▼ 测绘
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Hoppener 等人使用体细胞杂种（1984）将人降钙素基因分配给 11p14-qter。发现降钙素基因含有限制性内切核酸酶 TaqI 的多态位点。Przepiorka 等（1984）通过人降钙素 cDNA 探针与人-啮齿动物杂交细胞 DNA 的分子杂交，将降钙素基因定位到 11p。原位杂交将分配范围缩小到 11p15-p13。在源自特定毒性甲状腺髓样癌的细胞系中，Testa（1984）发现影响 11p 的染色体重排。辛普森等人（1984）通过使用从甲状腺髓样癌中分离的 cDNA 克隆和体细胞杂交板，将降钙素基因分配到 11 号染色体。通过该探针检测到的 TaqI RFLP，他们研究了降钙素基因座与多发性内分泌肿瘤 II（MEN2; 171400 ）之间的联系；在所有重组值中发现负 lod 分数。

在 2 个有丝分裂缺失的肿瘤中，Henry 等人（1989）发现 CALCA 必须位于 11p15.5 中 PTH 的远端；在这两种肿瘤中，CALCA 基因座丢失，而 PTH 基因座保留。PTH 和降钙素基因靠近在一起可能具有功能意义，因为它们是控制钙代谢的阴阳。

胡佛斯等人（1993）使用荧光原位杂交与前中期染色体、脉冲场凝胶电泳分析以及与间期核的 2 色原位杂交将 CALCA、CALCB 和假基因 CALC3 对应到 11p15.2-上的 220-kb SacII 片段。 p15.1。通过相同的方法将相关的胰岛淀粉样多肽（IAPP；147940）基因分配给12p12.3-p12.1。结果支持降钙素/CGRP基因与IAPP基因之间以及人类染色体11和12部分之间的进化关系。

在小鼠中，Pth 和降钙素均由 7 号染色体编码（Lalley 等，1987）。

假基因

霍彭纳等人（1988）描述了降钙素假基因 CALC3，并回顾了有关 CALC 基因的信息。CALC1 基因以组织特异性方式产生降钙素（由外显子 4 编码）或降钙素基因相关肽（由外显子 5 编码）。CALC2 基因（CALCB; 114160 ）产生第二种降钙素基因相关肽，但可能不会产生第二种降钙素。假定的假基因 CALC3 似乎不编码任何一种肽。与其他 2 个 CALC 基因一样，CALC3 基因被发现位于人类 11 号染色体上。

▼ 基因功能
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降钙素

在甲状腺髓样癌患者中，临床病程从快速的肿瘤进展到长期稳定的疾病不等。萨勒等人（2002）研究是否可以通过靶向 CT mRNA 的 RT-PCR 检测 MTC 患者外周血中的循环肿瘤细胞，以及该方法的结果是否与疾病表现和转移潜力相关。分析了来自 19 名具有 MTC 和 CT 水平升高的连续患者的血液样本。4 人新诊断出 MTC，15 人接受了甲状腺全切术。19 名患者中有 6 名通过 RT-PCR 检测到 CT mRNA。6例CT mRNA阳性患者的CT水平明显高于13例CT mRNA阴性患者。8 名远处转移患者中有 5 名检测到 CT mRNA，6 名局部/区域淋巴结转移患者中有 1 名检测到 CT mRNA，但在 2 名新诊断的患者中均未检测到 CT mRNA，萨勒等人（2002）得出的结论是，他们已经建立了一种基于 RT-PCR 的程序，可以检测 MTC 患者外周血中循环产生 CT 的细胞。

科斯坦特等人（2007）研究了系统性常规血清降钙素测量对患有结节性甲状腺疾病的非多发性内分泌肿瘤 II 型患者的诊断准确性。结果表明，甲状腺结节的 CT 筛查是早期诊断 MTC 的一种高度敏感的测试，但在大多数情况下，确认性刺激测试对于识别真正的阳性增加是必要的。

降钙素基因相关肽

罗森菲尔德等人（1983）指出，大脑和其他组织中产生 CGRP 的细胞和通路的分布表明 CGRP 在伤害感受、摄取行为以及自主神经和内分泌系统的调节中具有功能。检测到含有 CGRP 的神经元尤其与心脏和血管有关。CGRP 被证明具有有效的血管扩张作用，并且可能是血管张力和血流的重要调节剂（Tippins，1986）。Tschopp 等人（1985）确定了 CGRP 的位置及其在 CNS 和垂体中的结合位点。Goltzman 和 Mitchell（1985）在神经系统和外周组织中鉴定了 CT 和 CGRP 的离散受体。Tiller-Borcich 等人（1988）发现CGRP集中在人类的蓝斑中。CGRP 具有很强的血流动力学活性，蓝斑是中枢神经系统去甲肾上腺素能神经传递的主要来源。

马特等人（1994）检测了 63 名重性抑郁症患者（ 608516 ）脑脊液中降钙素基因相关肽免疫反应性的浓度与28 名精神分裂症患者（ 181500 ）和 20 名对照者的脑脊液中的浓度。与精神分裂症患者或对照组相比，所有形式的重性抑郁症患者脊髓液中的 CGRP 水平更高。作者认为，CGRP 浓度的增加可能是重度抑郁症的标志性特征。

在偏头痛患者中（见157300），Goadsby 等人（1990）发现颈外静脉中 CGRP 显着升高。在 9 名有无先兆偏头痛病史的患者中，Lassen 等人（2002）发现静脉输注 CGRP 在接下来的 11 小时内导致头痛，而接受安慰剂的 9 名患者中有 1 名患者出现头痛。在 3 名接受输注的患者中，延迟性头痛符合国际头痛协会关于无先兆偏头痛的标准。作者提出了 CGRP 在偏头痛中的致病作用。奥尔森等人（2004）提出的证据表明 CGRP 受体（CALCRL; 114190）拮抗剂可能对治疗偏头痛患者亚组有效。在大鼠中，Levy 等人（2005）发现 Cgrp 的给药增加了硬脑膜血流量，但不会激活或敏化脑膜伤害感受器，这表明 CGRP 在偏头痛中的作用不涉及对这些伤害感受器的直接外周作用。

在静脉输注 CGRP 后，Hansen 等人（2008）发现 10 名对照者和 9 名家族性偏瘫性偏头痛患者（FHM1, 141500 ; FHM2, 602481 ）报告的偏头痛或偏头痛样头痛的发生率没有差异。CGRP 不会在任何个体中诱发先兆。研究结果表明 FHM 患者对 CGRP 通路不表现出超敏反应，正如在无先兆偏头痛（MO）患者中观察到的那样，表明 FHM 和 MO 表型具有不同的病理生理机制。

卡特等人（2013）在臂旁核的外侧外侧细分中确定了表达 CGRP 的神经元，这些神经元投射到杏仁核中央核的后囊分裂，形成了抑制食欲的重要功能回路。Carter 等人使用基因编码的解剖学、光遗传学和药物遗传学工具（2013）证明这些投射到杏仁核中央核的神经元的激活会抑制食欲。相比之下，在小鼠通常不进食的情况下，抑制这些神经元会增加食物摄入，并防止与刺鼠相关肽神经元被消融的成年小鼠饥饿。

使用单核细胞衍生的朗格汉斯细胞（LCS）和巨噬细胞向性（见CCR5，601373）人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）分子克隆，Ganor等（2013）表明 CGRP 通过在 LC 上表达的 CRLR（CALCRL）起作用并干扰 LC 介导的 HIV-1 遗传的多个步骤。CGRP 增加了 langerin（CD207; 604862 ）的表达，同时降低了选定的整合素的表达，例如 CD1A（ 188370 ）、CD11C（ITGAX; 151510 ）和 DCSIGN（CD209; 604672 ）。CGRP 还激活了NFKB（见164011），导致细胞内 HIV-1 减少、LC-T 细胞偶联物形成受限以及 CCR5 结合趋化因子 CCL3 的分泌增加（ 182283 ）。这些机制有效地抑制了 HIV-1 从 LC 转移到 T 细胞。与健康人和猕猴相比，HIV-1 感染导致血浆 CGRP 水平降低，而这种水平可以通过高效抗逆转录病毒治疗逆转。加诺等人（2013）得出结论，CGRP 在分子和细胞水平上起作用以限制粘膜 HIV-1 遗传，并且 CRLR 激动剂可能具有治疗潜力。

▼ 进化
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布雷默等人（1988）指出 CALCB 基因（ 114160 ）的组织与 α 基因的组织相似，并且 2 很可能是通过复制产生的。没有证据表明从 β 基因产生降钙素 mRNA。也许β基因允许CGRP在降钙素的无意产生可能有害的位点或环境中表达。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 重新分类 - 降钙素多态性
CALCA、1-BP INS、IVS4
这种变体，以前称为骨质疏松症，根据Alevizaki 等人的报告撤回，已被重新归类为多态性（1989）由Alevizaki 和 Legon（1989）撰写。

在患有骨质疏松症的年轻男性患者中，Alevizaki 等人（1989）在降钙素基因中分隔外显子 4 和 5 的内含子中第 462 位鉴定了 1-bp（T）插入。该患者没有可检测到的降钙素血浆浓度，并且对降钙素替代治疗反应良好 9 年，导致作者认为这是一种致病突变。然而，Alevizaki 和 Legon（1989）后来发现这个序列在一般人群中很普遍，并得出结论，它是一种中性的多态性。